自噬功能下降被认为是衰老的标志。在许多组织中，这种胞质内降解途径的活性随着年龄的增长而降低，自噬诱导可以缓解许多生物的衰老，包括小鼠。自噬是神经元的重要保护途径，衰老是常见神经退行性疾病的主要危险因素。在这里，作者描述了小鼠大脑中的自噬生物发生随着年龄的增长而下降，这与老年小鼠和人脑组织中SORBS3基因(编码vinexin)的表达增加有关。
图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-021-00903-y
之前在全基因组图像siRNA筛查中，Vinexin被认为是一种候选的自噬调节因子，这表明siSORBS3治疗增加了自噬小体的数量，这是由于溶酶体加工减少，意味着自噬通量受损。虽然之前的数据没有得到跟踪，但我们在包括小鼠原代神经元在内的多个细胞系中的数据表明，使用多种试剂耗尽vinexin可以通过促进自噬小体的生物发生来增加自噬通量和底物清除。
作者已经定义了一条途径，通过SORBS3敲除增加F-肌动蛋白结构，F-肌动蛋白结构与YAP/TAZ竞争结合胞浆中的Amots。这促进了YAP/TAZ移位到细胞核中，增加了YAP/TAZ的转录活性，从而促进了自噬。
作者在18和24月龄小鼠的运动皮质中发现较少的自噬小体和自溶酶体。与此同时，老年小鼠的脑组织(运动皮质、体感皮质和纹状体)以及老年人类捐赠者的额叶皮质和海马中SORBS3mRNA和YAP/TAZ靶基因mRNA的表达增加。因此，作者假设，在正常脑老化中，vinexin表达增加通过Yap/TAZ转录活性降低而导致自噬功能下降。
正常大脑老化过程中自噬功能受损被认为是导致“细胞适合性”随年龄增长而下降的原因之一。至少部分可归因于自噬减少，包括蛋白稳定受损导致有毒蛋白质在细胞质中积累，基因组不稳定源于自噬和dna修复机制之间的相互干扰，以及自噬(有丝分裂)导致的线粒体异常清除减少(导致氧化应激增加)。
在所有的情况下，神经元都特别脆弱，因为它们无法通过分裂来缓解蛋白质抑制、基因组或氧化应激。自噬受损与常见的神经退行性疾病有关，如阿尔茨海默病和帕金森氏病，而衰老是这些疾病的主要风险因素。
在正常脑老化中观察到的SORBS3表达增加，减少了F-肌动蛋白束
图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-021-00903-y
从进化论的角度来看，作者发现也很有趣。如果vinexin表达增加确实有助于有害地减少老化脑组织的自噬，为什么这在不同物种(老鼠和人类)之间持续存在，并在进化过程中持续存在?最简单的解释是，自然选择的力量急剧下降，因为基因影响着生物体的生殖年之后的结果。
另一种耐人寻味的可能性是SORBS3表现出拮抗的多效性，并导致“适合度权衡”。 具体地说，SORBS3已被确认为肝细胞癌的肿瘤抑制因子，而我们的研究结果表明，SORBS3表达的增加可能会促进细胞(尤其是神经元)适合性的年龄相关性下降。
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