反复乏力8年加重伴间断四肢麻木20天伴原发性闭经病例...

反复乏力8年加重伴间断四肢麻木20天伴原发性闭经病例分析

1 病历摘要

患者，14 岁，因反复乏力 8 年，加重伴间断四肢麻 木 20 天，于 2016 年 7 月在华西医院内科就诊。患者 8 年前无诱因出现全身乏力，间断发作，就诊于当地医院， 发现血钾低( 1. 7 mmol /L) ，予补钾对症治疗后好转，8 年来反复发作，均予补钾治疗。就诊 20 天前患者因饮 食不当出现呕吐，再次出现乏力、四肢麻木，当地医院复 查电解质钾低，为 2. 37 mmol /L，为进一步明确病因转 上级医院就诊。因患者 14 岁无月经来潮，且无女性第 二性征，于 2016 年 10 月至华西附二院就诊。 查体: P 80/min，R 20/min，BP 155/100 mmHg，体 质量 40 kg，身高 152 cm，精神可，皮肤偏黑，无腋毛，全 身浅表淋巴结未扪及肿大，乳腺无发育，胸廓未见异常， 双肺及心脏听诊未发现异常，腹部未触及包块，双下肢 无水肿，四肢未见畸形。外阴: 幼女型，无阴毛，腹股沟 未扪及包块，可见阴道口，探针可探及 6 cm 深阴道。 辅助检查: 性激素: 雌二醇( E2 ) ＜18. 35 pmol /L，孕 酮( P) 27. 41 nmol /L，黄体生成素( LH) 20. 9 U/L，卵泡 刺激素( FSH) 17. 7 U/L，泌乳素( PRL) 225. 14 mU/L， 睾酮( T) ＜ 0. 1 nmol /L，硫酸脱氢表雄酮( DHEA-S) 0. 023 μmol /L，皮质醇( 8～10 点) 95. 45 nmol /L，皮质醇 ( 24 点) 40. 21 nmol /L，促 肾 上 腺 皮 质 激 素( ACTH) 11. 98 pmol /L，17-羟孕酮 10. 40 nmol /L，雄烯二酮＜0. 10 nmol /L，去甲肾上腺素( 尿) 13. 26 μg /24 h，肾上腺素 ( 尿) 4. 38 μg /24 h，血肾上腺素 51 ng /L，多巴胺( 尿) 410. 56 μg /24 h，醛固酮 17. 09 ng /dl。腹部 CT 检查示: 双肾及肾上腺未见异常。盆腔超声检查示: 未见确切子 宫发育，膀胱后方似查见宽约 0. 4 cm 弱回声带，右侧卵 巢大小 2. 7 cm×1. 4 cm×1. 9 cm，内见 7～8 个卵泡，左侧 卵巢 2. 0 cm×1. 0 cm×1. 4 cm，内见 6～7 个卵泡。骨龄 检查: 相当于 9. 4 岁，左股骨远端骺线未愈合，左胫骨近 端骺线部分愈合。染色体分析: 46XX。 讨论该患者的诊断和治疗计划。

2 讨 论

韩金标( 妇产科住院医师) : 单纯从患者年龄 14 岁 无月经来潮，第二性征未发育，乳房未发育，无阴毛及腋 毛，原发性闭经诊断成立，目前状况说明体内雌激素水 平低下，首先需要排除染色体异常。患者染色体检查 46XX，提示性腺为卵巢，彩超检查也证实盆腔中探及卵 巢影像，且有卵泡。性激素检查发现雌激素水平低，其 原因可能是青春期发育延迟及性腺本身发育不良。性 激素检查雌激素低，但 LH 和 FSH 高，不符合青春期延 迟。从高促性腺激素低性腺激素的特点和染色体结果， 倾向于 46XX 单纯性性腺发育不良，雌激素低造成子宫 及乳房未能正常发育。但该患者孕酮值达到排卵后的 状态，但雌激素又较低，不能解释，也不能将患者低钾和 高血压的表现与原发性闭经联系在一起。

陈涛( 华西医院内分泌代谢科副教授) : 该患者低 钾为首发症状，病程长、病情反复、一直未能明确诊断， 此次因原发性闭经才引起足够重视。患者临床特征包 括低钾血症、高血压、原发性闭经，低雌激素、高孕激素、 高促性 腺 激 素，应考虑先天性肾上腺皮质增生症17α-羟化酶/17，20-裂解酶症缺陷可能。先天性肾上腺 皮质增生症是一类酶缺陷所致的类固醇激素合成异常 并可伴闭经及性发育异常的疾病，其中 17α-羟化酶/ 17，20-裂解酶缺陷症( 17α-hydroxylase /17，20 lyase deficiency，17-OHD) 是一种罕见、但在大型综合医院常会遇 到的类型，其新生儿发生率 1/100000～1/50000，仅次于 21α-羟化 酶 缺 陷 症( 21-OHD) 和 11β-羟 化 酶 缺 陷 症 ( 11-OHD) 。其致病基因为位于 10 号 染 色 体 的 CYP17A1 基因。该基因编码的细胞色素 P450c17 蛋白 是在卵巢、睾丸、肾上腺表达的线粒体细胞色素 P450 酶类，兼具 17α-羟化酶和 17，20-裂解酶的活性。17α-羟化 酶/17，20-裂解酶是肾上腺类固醇激素合成的关键酶， 还可调控性腺性激素的合成，其活性缺陷可导致皮质 醇、性激素的合成障碍，促进了 ACTH、促性腺激素水平 升高及盐皮质激素活性的前体激素( 去氧皮质酮) 的合 成。在 ACTH 长期刺激下可导致双侧肾上腺增生。 17α-羟化酶/17，20-裂解酶是人类 1 个极其重要的类固 醇合成酶，催化孕烯醇酮或孕酮转化成为皮质醇的前体 物质 17-羟孕烯醇酮或 17-羟孕酮，它们也是肾上腺雄激 素和雌激素合成的前体物质。当 17α-羟化酶/17，20-裂 解酶缺乏时，肾上腺网状带、束状带和球状带类固醇激 素的合成受到不同程度影响，包括皮质醇、睾酮和雌激 素等在激素的产生均发生障碍，而累积的孕烯醇酮向盐 皮质激素转化。盐皮质激素合成通路中的皮质酮及去 氧皮质酮大量增加，皮质酮具有弱糖皮质激素活性，其 糖皮质激素效应可以代偿皮质醇的不足，防止了低血糖 的发生。因此，尽管与经典型 21-OHD、11-OHD 相似， 17-OHD 患者存在皮质醇合成受阻，但极少出现肾上腺 皮质功能不足的表现。同时，因去氧皮质酮具有盐皮质 激素活性，其合成大量增加后会通过保钠排钾效应可致 钠水潴留，血容量增加从而抑制肾素分泌，出现低肾素 性高血压和低钾血症。皮质醇合成显著减少，ACTH 反 馈性分泌增加促使双侧肾上腺增生。 高血压、低钾血症、原发性闭经及性发育不良是该 病的典型临床症状，但高血压、低钾血症的症状及首次 发生的时间变异大，多数此病患者在青春期因高血压、 偶发四肢无力才初次就诊，少数在儿童期因高血压或内 分泌异常就诊。本病例中患儿为典型的 17-OHD 患者， 46XX，性发育不良及闭经、低血钾、高血压，在儿童期就 出现低钾症状，但没有关注血压，因年龄尚小后两个临 床症状未表现出来，至青春期发病就诊表现了全部典型 症状。 根据前述的发病机理可知，典型的 17-OHD 生化检 查结果是皮质醇、T、E2水平显著降低，ACTH 水平增高， 血清孕酮是 17α-羟化酶/17，20-裂解酶的代谢底物，显 著增高的孕酮是一个很有意义且实用的生化诊断指标。 该患者的生化检查符合上述特点。 综上所述，该患者无论临床症状还是生化检查都 符合 17OHD 的诊断。唯一遗憾的是未能征得患者父母 同意行基因检测以进一步证实诊断，明确基因突变部 位。 糖皮质激素替代疗法是所有治疗的基础，可以调 节 ACTH、去氧皮质酮、血肾素、醛固酮在正常水平，从 而控制血压及维持电解质平衡，其剂量应根据患者体质 量、血压、血钾等的变化进行调整。若糖皮质激素控制 症状不佳，必要时联合降压药物和补钾制剂。长期的糖 皮质激素治疗可能增加骨质疏松的发生率，在临床工作 中应引起重视。始于青春期的性激素补充治疗在该病 治疗中也很重要，不仅可以促进第二性征发育，还可以 刺激骨量形成，改善骨质疏松。46XX 核型的 17-OHD 患者需要给予复合雌激素孕激素人工周期治疗或仅补 充雌激素。

乔林( 四川大学华西第二医院生殖内分泌科副教 授) : 先天性肾上腺皮质增生症-17α-羟化酶/17，20-裂 解酶症缺陷是一种少见的妇科内分泌疾病，大家对其认 识不足，但该病有很明显的临床表现和生化特点: 低钾 血症、高血压、原发性闭经、低雌激素、高孕激素。可以 进一步检查去氧皮质酮、17-羟孕酮、ACTH、皮质醇基因 检测加以证实。该患者进入青春期后就及时明确了诊 断，及早治疗对于患者的生理和心理发育起到了积极的 作用，同时也防止长期未被控制的高血压、低钾所致的 并发症。该病涉及多科内容，其治疗和随访需要多科联 合进行，内分泌代谢科使用糖皮激素控制低钾血症及高 血压，骨质疏松相关专业医师关注骨健康，因为患者处 于青春期，我科将应用雌激素治疗改善第二性征及子宫 的发育。 患者尽管实际年龄 14 岁，但骨龄仅 9. 4 岁，骨骺还 没有完全闭合，身高还有增长可能，目前的雌激素补充 治疗仅需要低剂量的雌激素，以促进生长发育。定期监 测骨龄和身高变化，待骨龄 13 岁左右或身高不再变化 再加大雌激素剂量以促进子宫发育，等子宫发育并出现 子宫内膜后加用孕激素。至于雌激素对于乳房发育的 效果还有待于更大量人群的随访。因为有报道乳房组 织对于雌激素治疗反应不良，这和基因突变类型和长期 孕激素水平高有关。

王文志( 四川大学华西第四医院骨质疏松科主 任医师) : 患者因 17 羟化酶缺乏导致的内分泌代谢 异常导致闭经、低钾和高血压。鉴于其治疗方案要 使用糖皮质激素来控制血压及电解质，且需长期应 用，应注意患者骨健康的问题。据报道在使用糖皮 质激素超过 3 个月，脊柱骨折的发生风险增加。糖 皮质激素直接或间接作用于骨形成，增加了破骨细 胞数量，骨吸收增加，在使用激素早期成骨细胞募集 降低及凋亡加速使骨形成下降，间接的作用是肌肉 量的减少会导致跌倒风险增加，肾钙的吸收降低，最 终结果是骨密度降低，骨折风险增大。患者 14 岁， 正是骨量储积的时期，但其雌激素水平低下，雌激素 对骨形成的促进作用降低，且在此时糖皮质激素的长期使用促进了骨吸收，使没有达骨峰值的骨量进 一步丢失，不利于骨健康，骨质疏松症发生的风险大 大增加，骨质疏松性骨折发生的几率增大。患者骨 龄仅 9. 4 岁，与实际年龄相差 4 岁多，骨骼未愈合， 还有长身高的可能，如果不及时给予相应的治疗和 调整，对患者的骨生长发育不利，也不利于提高患者 的生活质量。故建议在糖皮质激素治疗的同时尽早 加雌激素治疗，即可促进女性性征的发育和子宫的 生长，也可促进骨形成，降低糖皮质激素使用造成骨 丢失的不利影响。同时，加强骨健康的基础治疗和 生活方式调整: 包括富含钙、维生素 D 和蛋白质的膳 食摄入; 充足的日照和规律的负重运动等生活方式 调整; 戒除不良生活习惯( 戒烟、限酒和避免过量咖 啡和碳酸饮料) 。

徐克惠( 四川大学华西第二医院生殖内分泌科 教授) : 该患者原发闭经，伴低钾血症、高血压、低雌 激素、高孕激素、高促性腺激素，诊断先天性肾上腺 皮质增生症( 17-a 羟化酶缺乏) 明确。该病发生少 见，临床医生认识不足，很少在青春期起始即诊断。 早期诊断对患者疾病的治疗及身心健康发育有益， 但是需要多科协同治疗。目前华西医院内分泌代谢 科已给予氢化可的松10 mg每日 1 次治疗，使用 2 周 后血 压 降 至130 /90 mmHg，血 钾 恢 复 4. 2 mmol /L， ACTH 69. 46 ng /L。我科可以给予激素治疗，因其骨 骺未闭合，建议先给小剂量雌激素戊酸雌二醇 0. 5 mg /d，以促进生长发育，定期复查，观察身高变化。 3 后 记 患者在内分泌代谢科予氢化可的松和地塞米松 控制血压及血钾良好，定期复查，两者均在正常范围， 已随访 4 年。治疗 1 年后骨龄: 11 岁，左膝关节各骺 线部分愈合，身高增长 5 cm。治疗 2 年后身高达到 161 cm，较治疗初始增加 9 cm，此后增长不明显，戊酸 雌二醇剂量改为 1 mg /d。增加雌激素剂量后半年超 声检查提示膀胱后方查见子宫回声，于治疗的第 3 年 戊酸雌二醇加至 2 mg /d，3 个月后超声检查提示子宫 前后径 2. 1 cm，宫体长径 3. 4 cm，内膜居中，双侧卵巢 均见 3～6 个卵泡。改性激素治疗方案为戊酸雌二醇 2 mg /d 及地屈孕酮 10 mg 每日 2 次的序贯周期治疗， 停药均有撤退性出血，经期 5～6 天，量中，无痛经。目 前采用此方案至今。在雌激素使用过程中乳房有一 定发育，Ⅲ级，出现乳晕和乳头，且有着色但浅，乳头 小。

参考文献略。