衣原体是一种专性胞内寄生的原核生物，感染 人体后可引起一系列疾病。目前已知的病原体有 20 多种，与人类疾病相关的主要有沙眼衣原体">沙眼衣原体 ( Chlamydia trachomatis，CT ) 、鹦 鹉 热 衣 原 体 ( Chlamydia psittaci，CPS) 和肺炎衣原体( Chlamydia pneumoniae，CPN) 。衣原体感染宿主细胞后，会通过 调节宿主细胞的一些代谢机制，为自身的生存提供 更有利的条件，如获得更多的能量或代谢物，同时使 机体正常细胞发生相应的改变，导致一系列疾病的 发生，调节宿主细胞自噬或凋亡就是其中机制之一。本文就衣原体感染宿主细胞中自噬和凋亡过程作一 综述。
1.衣原体与自噬
自噬是一个吞噬自身细胞质蛋白或细胞器并使 其包被进入囊泡，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体， 降解其所包裹内容物的过程［1-3］。自噬主要分为三 类:巨自噬、微自噬和分子伴侣介导自噬，通常指的 自噬即巨自噬。 在衣原体感染过程中，自噬有利于宿主细胞对 衣原体的清除。Al-Younes 等［4］用沙眼衣原体感染野生型小鼠胚胎成纤维细胞( MEF) ，发现自噬特异 性蛋白 LC3 的表达量随着沙眼衣原体的感染而增 加，LC3 存在于沙眼衣原体包涵体周围，而微管又必 须募集 LC3，说明 LC3 在自噬过程中可能起到微管 与包涵体之间的运输作用。Yasir 等［5］用沙眼衣原 体分别感染人宫颈癌 HeLa 细胞、小鼠胚胎成纤维 细胞( MEF) 和鼠 RAW 细胞，发现 CT 感染细胞后自 噬特异性指标 LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比率显著升高，且敲 除自噬特异性基因 Atg5 后，宿主细胞沙眼衣原体感 染率明显上升。Al-Younes 等［6］发现用经典的自噬 抑制剂 3-甲基腺嘌呤( 3-methyladenine，3-MA) 处理 沙眼衣原体感染的 HEp-2 细胞后，发现 LC3-Ⅱ/ LC3-Ⅰ比值降低，衣原体包涵体的形态变小，衣原体 子代的感染性明显降低，衣原体包涵体数量明显减 少，说明3-MA 可以通过抑制自噬，进一步抑制衣原 体的感染性、生长和繁殖。因此，宿主细胞可以通过 自噬限制沙眼衣原体的生长。 IFN-γ 是宿主抵御衣原体感染的关键细胞因 子，它可以通过激活宿主细胞自噬，增强细胞清除衣 原体的能力。有研究发现，自噬可以促进 IFN-γ 诱 导的 JAK2-STAT1 信号通路激活，增强 IFN-γ 的抗 衣原体感染作用，说明 IFN-γ 与自噬存在相互调节 的作用［7］。在衣原体调节宿主细胞自噬过程中， hGBP1/2 和 Irga6 发挥重要的作用。
1. 1 hGBP1/2
鸟苷酸结合蛋白( guanylate binding proteins，GBPs) 是 IFN-γ 诱导产生的一种 GTP 酶。 目前已知的 GBPs 包括 11 种鼠源性 GBPs( mGBPs) ) 和 5 ～ 7 种人源性 GBPs( hGBPs) 。Al-Zeer 等［8］用沙眼衣原体感染 IFN-γ 处理的人巨噬细胞， 发现 IFN-γ 可以通过诱导自噬限制沙眼衣原体生 长;而敲除 hGBP1 和 hGBP2 基因后，自噬并未发挥 作用，且敲除 hGBP2 后自噬相关蛋白的表达量相对 于敲除hGBP1 后明显降低，说明hGBP1/2 能调节自 噬，且hGBP2 比hGBP1 对自噬的调节作用更大。由 此可见，hGBP1/2 可以通过调节 IFN-γ 诱导的自噬 来限制沙眼衣原体在宿主细胞内的生长。
1. 2 Irga6
免疫相关的 GTP 酶( immunity related GTPases，IRG) 是 IFN 通路中重要的蛋白质成员之 一，主要包括 Irga6、Irgd、Irgm1、Irgm2 和 Irgm3 等。 系列研究［9-11］表明 IRG 参与细胞的自噬过程，发挥 抗胞内菌感染的作用，包括衣原体。Al-Zeer 等［12］用沙眼衣原体感染 IFN-γ 处理的小鼠胚胎成纤维细 胞( MEF) ，发现 Irga6、Irgd、Irgm2 和 Irgm3 等分子均 在衣原体包涵体上表达增加，敲除宿主细胞的 Atg5 基因后，Irga6 表达量明显下降，反过来，敲除宿主细 胞的 Irga6 基因后，自噬特异性蛋白 LC3 表达量明 显下降，由此可见 IFN-γ 可诱导产生 Irga6，从而促 进衣原体包涵体与自噬体结合，再与溶酶体融合形 成自噬溶酶体，发生自噬，从而促进衣原体的清除。
2 衣原体与凋亡
凋亡是细胞程序性死亡过程，在此过程中涉及 一系列基因的激活表达和调控，而且在细胞的正常 发育过程中，约有半数细胞通过凋亡途径被清除。 衣原体感染宿主细胞后，可通过调节宿主细胞凋亡 利于自身的生长。Dong 等［13］用沙眼衣原体感染 HeLa 细胞，发现细胞凋亡率明显低于未感染细胞， 且感染细胞中促凋亡蛋白 Bik、Puma 和 Bim 水平明 显降低，说明沙眼衣原体能通过下调 Bik、Puma 和 Bim 蛋白抑制宿主细胞凋亡。Fischer 等［14-15］用沙 眼衣原体感染 HeLa 细胞后，发现抗凋亡蛋白 cIAP2 表达上调，其原因可能是衣原体通过激活 TLR 信号 通路进一步激活 NF-κB，从而上调 cIAP2 的表达，抑 制宿主细胞凋亡。Rajalingam 等［16］也发现沙眼衣原 体感染 HeLa 细胞后，cIAP2 表达增高，且该蛋白上 调使宿主细胞对 TNF-α 诱导的凋亡更敏感。Waguia Kontchou 等［17-19］用衣原体感染 HeLa 细胞后，发 现衣原体能通过阻止肿瘤坏死因子( TNF) 复合物的 形成，进一步抑制 Caspase-8-Caspase-3 信号通路，同 时 NF-κB 的活化不受影响，从而抑制细胞凋亡。 衣原体感染可通过多条途径调节宿主细胞凋 亡，主要包括 Raf/MEK/ERK 或 MAPK/ERK 途径、 PI3K/Akt 途径、JAK/STAT 途径和 HDM2 / MDM2p53 相互作用轴。
2. 1 Raf/MEK/ERK( or MAPK/ERK) 途径
Raf/ MEK/ERK( or MAPK/ERK) 信号通路在细胞凋亡过 程中发挥重要作用，该信号通路一旦被激活，一些抗 凋亡蛋白的表达量会增加，从而起到抑制凋亡的作 用［20-21］。 Du 等［22-24］用沙眼衣原体感染 HeLa 细胞，发现 Raf-1 蛋白、ERK1/2 蛋白及其磷酸化蛋白 p-Raf-1 蛋白、p-ERK1/2 蛋白、Bag-1 蛋白或 Mcl-1 mRNA 的 表达量均显著增加，经 Raf 和 MEK 两信号通路抑制剂进行处理后，细胞凋亡率显著上升，凋亡相关蛋白 Caspase-3 和 PARP 表达量显著增加或 Bag-1 蛋白、 Mcl-1 mRNA 表达量显著减少，说明沙眼衣原体感 染能通过激活 Raf/MEK/ERK( or MAPK/ERK) 信号 通路，下调 Caspase-3 和 PARP 相关蛋白或上调 Bag1 或 Mcl-1 的表达量来抑制宿主细胞凋亡。Sarkar 等［25］用肺炎衣原体感染嗜中性粒细胞，发现 ERK 及其磷酸化蛋白 p-ERK 蛋白的表达量均显著增加， Mcl-1 的表达水平显著升高，经 MEK1/2-ERK1/2 抑 制剂处理后，减弱了衣原体的抑凋亡作用，且 Mcl-1 的表达水平显著下降，说明肺炎衣原体可以通过激 活 ERK1/2 信号通路上调 Mcl-1 的表达水平，从而 增强抗细胞凋亡作用。
2. 2 PI3K/Akt 途径
PI3K/Akt 信号通路能通过激 活 NF-κB，调节凋亡相关蛋白，从而诱导细胞凋亡延 迟反应，进一步对细胞凋亡过程进行调控。Sarkar 等［25］用肺炎衣原体感染嗜中性粒细胞，发现 Akt 及 其磷酸化蛋白 p-Akt 蛋白的表达量均显著增加， Mcl-1 和 NF-κB 的表达量显著增加，经 PI3K/Akt 抑 制剂处理后，衣原体的抑凋亡作用减弱，且 Mcl-1 和 NF-κB 的表达量显著下降，说明衣原体可以通过激 活 PI3K/Akt 信号通路发挥抗细胞凋亡作用。Verbeke 等［24， 26］发现沙眼衣原体感染 HeLa 细胞中，Akt 及 p-Akt 蛋白的表达量均显著增加，促凋亡蛋白 BAD 的表达量显著下降，Mcl-1 mRNA 表达量显著 增高。经 PI3K/Akt 抑制剂处理后，可减少 Mcl-1 mRNA 的表达，而 BAD 蛋白量的表达增高，从而说 明衣原体可以通过激活 PI3K/Akt 信号通路，下调 BAD，进而抑制宿主细胞凋亡。 EphrinA2 受体( EphA2) 是宿主细胞表面具有重 要信号的转导受体，可以进行衣原体与宿主细胞的 信号传导。Subbaraya 等［27］在沙眼衣原体感染的 HeLa 细胞和人脐静脉内皮细胞( HUVEC) 中，发现 Akt 及 p-Akt 蛋白的表达量均显著上调，细胞表面 EphA2 表达增加，细胞凋亡率减少，且衣原体能与 EphA2 结合，敲除宿主细胞 EphA2 基因后，Akt 及 pAkt 表达均显著下降，细胞凋亡率增加，说明衣原体 通过与 EphrinA2 结合后激活 PI3K/Akt 信号通路， 抑制宿主细胞凋亡。
2. 3 JAK/STAT 途径
STAT1 和 STAT3 属于 JAKSTAT 信号通路的转录因子，在体内多种细胞和组织中都有表达，具有重要信号转录调节功能［28］。Hosey 等［29］在鼠衣原体感染细胞模型发现，在衣原体发 育晚期能够激活 JAK/STAT1 信号通路，刺激机体产 生体液免疫，促使感染细胞凋亡，从而保护机体抵御 进一步感染。孙源彬等［30］用鹦鹉热衣原体感染 HeLa 细胞，发现在衣原体发育早期宿主细胞凋亡小 体数量明显减少，经 JAK/STAT3 信号通路特异性抑 制剂处理后，发现凋亡相关指标 Bax/Bcl-2 比值、 Caspase-3、Caspase-7、Caspase-9、PARP 总蛋白及活 化的蛋白表达水平显著降低，且细胞凋亡小体数量 明显增多，说明鹦鹉热衣原体感染宿主细胞后能激活 JAK/STAT3 信号通路，下调 Bax/Bcl-2 及 Caspase-3、 Caspase-7、Caspase-9、PARP 相关蛋白的活化，从而 抑制细胞凋亡。
2. 4 HDM2 / MDM2-p53 相互作用
轴 p53 基因是 一种典型的肿瘤抑制基因，能调控细胞增殖和凋 亡［31］，并且可以与 HDM2 / MDM2 构成经典的 HDM2 / MDM2-p53 相互作用轴。González 等［32］用 沙眼衣原体、肺炎衣原体、鹦鹉热衣原体和鼠衣原体 分别感染 HeLa 后，发现 HDM2 / MDM2-p53 相互作 用轴被激活，HDM2 /MDM2 磷酸化后与 p53 相互作 用，降解p53 蛋白，凋亡相关蛋白Caspase-3 和PARP 表达也显著下降，经 Nutlin3a 抑制 HDM2 /MDM2 磷 酸化后，阻止 HDM2 /MDM2 与 p53 相互作用，p53 表达增高，Caspase-3 和 PARP 表达上调，说明衣原 体可通过激活 HDM2 / MDM2-p53 相互作用轴，促 进 p53 与 HDM2 /MDM2 相互作用，降解 p53 蛋白， 进而抑制宿主细胞凋亡。
3.衣原体感染过程中自噬与凋亡的关系
凋亡和自噬相互区别又紧密联系，目前对于两 者具体的相互作用机制还不十分清楚。衣原体在感 染宿主细胞后，会同时通过细胞自噬、凋亡等途径来 为自身的循环发展及增殖提供有利的条件。未折叠 蛋白反应( unfolded protein response，UPR) 是一种内 质网应激反应［33］，影响粗面内质网蛋白质折叠效率 的相关应激因素都会激活此信号转化系统。UPR 一旦被激活，会活化下游的三个激酶:蛋白质激酶 R 样的内质网激酶( protein kinase R-like ER kinase， PERK) 、活化转录因子 6( activating transcription factor 6，ATF6) 和肌醇酶-1( inositol-requiring enzyme-1， IRE-1) ，产生更多的 ATP，激活抑凋亡蛋白和自噬蛋白。George 等［34］将鼠衣原体感染小鼠输卵管上皮 细胞，发现衣原体感染激活了UPR 三个激酶PERK， IRE1α、ATF6α，上调 AP1 家族成分 c-Jun 和 MAPLC3，而 c-Jun 具有抗凋亡作用［35］，MAP-LC3 能促进 细胞自噬，由此可见衣原体可以通过激活 UPR 信号 通路促进自噬，抑制凋亡。杨晓玉等［36］用沙眼衣原 体质粒蛋白 pORF5 重组质粒转染 HeLa 细胞，发现 自噬特异性指标 LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比率和 Becin1 蛋白 的表达水平显著增加，凋亡相关蛋白 Bax 和 Caspase-3 的表达量显著减少，细胞凋亡率明显降 低，说明 pORF5 质粒蛋白可诱导 HeLa 细胞自噬，抑 制调亡。
4.展望
自噬是真核细胞中重要的物质降解过程，凋亡 是真核细胞关键的程序性死亡，两者都是细胞周期 中重要的生理机制，在衣原体感染过程中都发挥重 要的作用。目前对于衣原体自噬和凋亡调控机制正 在被逐渐认识和解析，但具体的分子机制仍不是十 分清楚，进一步研究自噬和凋亡及其相互作用，将有 助于深入了解衣原体的致病机制及研制新的防治 措施。
参考文献略。
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