S-棕榈疾病关系洞察，或将用于诊疗NOD2相关艾滋病！

　　核苷酸结合的寡聚化结构域蛋白2(NOD2)能感应细菌肽聚糖，诱导促炎和抗菌反应。NOD2信号的失调参与了多种炎症性疾病的发生。最近有报道称，S-棕榈酰化是一种新型的翻译后修饰，在NOD2的膜结合和配体诱导的信号转导中起着关键作用，但它对NOD2稳定性的影响尚不清楚。

　　近日，中山大学生命科学学院生物控制国家重点实验室的研究人员在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为“Palmitoylation restricts SQSTM1/p62-mediated autophagic degradation of NOD2 to modulate inflammation”的文章，该研究揭示了S-棕榈酰化通过与自噬的串扰来控制NOD2稳定性的调节作用，并为S-棕榈酰化功能障碍与炎症性疾病的发生之间的关系提供了洞察力。

　　根据先前的研究，锌指DHHC结构域5(ZDHHC5)可以S-棕榈酰化NOD2，这是病理条件下膜募集所必需的步骤。由于S-棕榈酰化也可能控制蛋白质的运输和稳定性。在本研究中，研究人员首先通过应用一种通用的S-棕榈酰化抑制剂——2-溴棕榈酸酯(2bp)，以减少HCT116细胞中的S-棕榈酰化，来检查S-棕榈酰化是否影响NOD2的降解，结果发现，S-棕榈酰化增强NOD2的蛋白质稳定性。

　　在本研究中，研究人员发现，抑制S-棕榈酰化有助于SQSTM1/p62介导的NOD2的自噬降解，而ZDHHC5对NOD2的S-棕榈酰化促进了NOD2的稳定性。

　　此外，研究人员还在自身炎症性疾病中发现，NOD2短亚型的一个功能增益R444C变体(NOD2S-R444C)，它通过其高S-棕榈酰化水平引起过度炎症。

　　由于ZDHHC5增强S-棕榈酰化是促进NOD2S-R444C变异体的稳定性和过度炎症激活的原因，作者接下来研究了siRNAs敲除ZDHHC5是否会削弱NOD2S-R444C变异体的过度激活。在机制方面，作者证实了NOD2S-R444C突变体与ZDHHC5有较强的结合能力，促进其S-棕榈酰化，并通过减少与SQSTM1/p62的相互作用来抑制其自噬降解。

NOD2S-R444C变异是如何导致过度炎症

　　在本研究中，作者证明了ZDHHC5对NOD2的S-棕榈酰化降低了它与货物受体SQSTM1/P62的结合能力，抑制了它的自噬降解，最终促进了NOD2介导的炎症反应。作者进一步发现了一个功能增强的NOD2s-R444C变异体，它通过增强S-棕榈酰化水平与过度炎症有关。

　　本研究强调S-棕榈酰化调节的NOD2自噬降解在炎症性疾病的发生中起关键作用，并将有助于NOD2相关艾滋病患者的诊断和精确治疗。