多中心网状组织细胞增生症是一种以皮肤、黏膜 结节伴破坏性关节炎为特征的疾病，临床较少见。目前 本病尚缺乏规范有效的治疗方案，国内的报道基本局 限于对疾病临床表现的描述，缺乏对其治疗的关注。笔 者现报告 1 例多中心网状组织细胞增生症患者，并对 本病的临床治疗方案进行文献复习。
1 病历摘要
患者女， 53 岁。因双手及面颈部丘疹 5 年，乏力伴 关节疼痛 2 年，于 2015 年 8 月来我科就诊。患者 5 年 前无明显诱因下双手背部出现米粒大丘疹，无明显不 适，皮损逐渐增多、增大，累及面颈部及双耳郭，并渐波 及双手掌、外阴及胸背部，患者曾多次就诊，诊断不明。 2 年前患者自觉乏力，劳累后明显，并出现双手腕关 节、掌指关节及肩关节疼痛，疼痛不剧烈，可自行缓解，无明显光敏、口腔溃疡及脱发等，患者至当地医院就 诊，予以对症处理后症状无明显缓解，为进一步诊治 至我院就诊。 系统检查：全身浅表淋巴结未触及增大，四肢肌 力 V 级，系统检查无异常。皮肤科检查：双上睑内眦处 黄色斑疹，右侧内眦可见一花生粒大半球形淡棕红色 丘疹，质中等；双耳郭散在黄豆大肤色至淡红色丘疹 和结节，下唇黏膜粟米大淡红色丘疹；头面部、颈部及 胸部可见弥漫性淡红斑，边界不清，其间散在米粒至 黄豆大淡红色丘疹；双手背、手掌、手指及外阴后联合 可见散在黄豆大肤色至淡红色丘疹和结节（图 1）。 实验室及辅助检查：血常规，肝、肾功能，血电解 质，心肌酶谱，血脂均正常。抗核抗体（ANA）：阳性，滴 度 1∶100，核仁型，SSA（ +），Ro52（ +）。C3：0.81 g/L（正常 值 0.90～1.20 g/L）；类风湿因子（RF）（ -）；抗链球菌溶 血素 O（ -）。彩色 B 超：脂肪肝、肝囊肿、胆囊多发息 肉，胰腺、脾脏及肾脏均正常。肌电图：四肢部分肌肉 有肌源性损害肌电改变。X 线摄片检查：胸椎、颈椎、 腰椎、双膝关节、骨盆及双肩关节退行性改变，双侧股骨大转子、双手部分中、远节指骨关节面及腕骨、额骨 及下颌骨少许骨质透亮影，双侧肋骨及肱骨头骨质透亮影。肺部 CT 无异常。分别于胸部及左手中指结节处 取皮损行病理检查，均显示：真皮浅中层可见体积增大的组织细胞、多核巨细胞，细胞质嗜酸性，呈毛玻璃 样，真皮浅层血管周围少量淋巴细胞浸润（图 2）。 诊断：多中心网状组织细胞增生症。 治疗：予以复方甘草酸苷，每次 2 粒，每日 3 次口 服，羟氯喹 100 mg，每日 2 次口服， 3 个月后患者自觉 乏力感觉较前有好转，皮损稍改善，但关节症状改善不 佳。予以甲泼尼龙 32 mg，每日 1 次口服， 2 个月后患者出现血糖明显升高，当地医院将甲泼尼龙逐渐减量至 停药。患者关节症状仍较为明显，予甲氨蝶呤（MTX）10 mg，每周 1 次口服，监测肝肾功能及血常规，用药 2 周 后患者白细胞出现明显下降，遂停用 MTX，仅复方甘草 酸苷口服治疗。现持续随访 1 年余，患者已自行停用药 物治疗，皮损及关节症状无明显进展，病情尚稳定。
A：头面部、颈部及胸部可见弥漫性淡红斑，边界不清，其间散在米粒至黄豆大淡红色丘疹；B：双上睑内眦处黄色斑疹， 右侧内眦可见一花生粒大半球形淡棕红色丘疹；C：右侧耳郭散在黄豆大肤色至淡红色丘疹和结节；D：下唇黏膜粟米 大淡红色丘疹；E、 F：手背、手掌和手指丘疹和结节；G：外阴后联合可见散在黄豆大肤色至淡红色丘疹和结节 图 1 多中心网状组织细胞增生症患者头面部、躯干、手部及会阴部皮损
2 讨 论
多中心网状组织细胞增生症（multicentric reticu－
lohistiocytosis,
MRH）又称类脂质皮肤关节炎，多见于 成人，女性多于男性[1]。其中首发症状一半以上表现为 关节症状，多表现为弥散性、对称性、进行性及毁坏性
关节受损，掌指关节及指间关节最常受累，严重时可 发展为致残性关节病变。皮肤损害多于关节症状后出 现，皮损可发生在任何部位，尤以睑缘、鼻背和鼻孔周
围、耳郭、指趾背和甲皱襞多见，表现为肤色、黄红或 棕红色丘疹及结节。约半数患者可有黏膜损害，以唇 和舌最常见；约
15％的患者可在光暴露部位出现水肿 性红斑，另有 25％的患者表现为黄瘤样皮损[2]。 MRH 除累及皮肤、黏膜及关节外，还可累及肌
肉、腱鞘、淋巴结、眼、唾液腺、喉及甲状腺等，并多在 关节受累数年之后出现[3]。约 25％的本病患者可并发
恶性肿瘤，如乳腺、宫颈、结肠、胃及肺脏的肿瘤或黑 素瘤[4]。组织病理为确诊本病的主要依据，以大量嗜伊
红染的、毛玻璃样胞质的单一或多核巨细胞浸润为特 征，伴不同程度的淋巴细胞、组织细胞及嗜酸性粒细 胞浸润。免疫病理可见肿瘤细胞 CD68
表达阳性，CD4 和 S-100 蛋白表达阴性。 MRH 在不同的患者中表现出完全不同的预后， 部分患者病情呈自限性，而部分可以呈侵袭性或毁损
性，还有的患者呈缓解与复发交替出现[5]。本病对不同 药物治疗的反应也不相同，目前对于本病的治疗多为
个案报道，尚无循证医学的证据，故无标准的推荐治 疗方案。可使用的药物包括糖皮质激素、甲氨蝶呤、环 磷酰胺、环孢素、来氟米特、吗替麦考酚酯、非甾体抗 炎药、膦酸盐制剂及生物制剂等。根据文献中的报道， 目前初始治疗一般考虑使用糖皮质激素联合甲氨蝶 呤[6]，也有糖皮质激素联合其他免疫抑制剂如硫唑嘌 呤、来氟米特及环磷酰胺等，但不管哪种方案，不同的
报道中临床疗效差异较大。 国外一项对 1991-2014 年间 MRH 的治疗的回顾 性分析中发现[7]，糖皮质激素能明显改善皮损的症状，
所以推荐糖皮质激素在疾病早期即开始使用，初始剂 量建议 7.5~30 mg/d，随症状改善逐渐减量至较小剂量
并维持，并可联合使用其他免疫抑制剂。在单独使用免 疫抑制剂治疗的患者中，甲氨蝶呤是有效率最高的药
物，28%的患者关节症状可以完全缓解，38%皮损完全 缓解。当甲氨蝶呤不适用时，可以选用来氟米特或硫唑
嘌呤代替。环磷酰胺临床效果也不错，20%的患者关节 症状可以完全缓解，27%皮损完全缓解。而羟氯喹、柳 氮磺胺吡啶以及苯丁酸氮芥临床效果不明显[7]。 膦酸盐制剂如阿伦膦酸、唑来膦酸及帕米膦酸也
可用来改善皮肤及关节症状，既可以单独使用，也可与 可缓解病情抗风湿药物（DMARDs）联合使用。Goto等[8] 使用阿伦膦酸治疗 1 例患者
1 个月后，关节症状及皮 损即有明显改善，并获得长达两年以上的缓解。 有文献报道 1 例对糖皮质激素及 MTX
治疗效果不佳的患者使用狄诺塞麦和他克莫司治疗后，取得了 较好的反应[9]。也有一些个案报道使用环孢素 A、青霉 胺、长春新碱、吗替麦考酚酯及米诺环素等药物来治疗
本病，但疗效不一。 随着对本病研究的深入，发现在 MRH 皮损中有 促炎性细胞因子如白介素（ IL）-1、IL-6、肿瘤坏死因子 （TNF）
-α 的过度表达，这些促炎性细胞因子和皮损及 关节症状密切相关[10]。Bennàssar 等[11]发现患者血清中 IL-1、IL-6 及
TNF-α 水平明显上升，经过尼松">泼尼松及 MTX 联合治疗后，症状缓解的同时伴随这些促炎性细 胞因子水平的明显下降。Matejicka 等[12]是第一个将生 物制剂应用于本病的团队，他们使用依那西普、MTX、 泼尼松、羟氯喹及环磷酰胺治疗 1 例 22 岁女性患者， 取得了很好的治疗效果。随后，越来越多的生物制剂被 用于本病的治疗。文献中已经报道使用的生物制剂包 括依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗（TNF-α 抑制 剂）、戈利木单抗（TNF-α 抑制剂）、托珠单抗（IL-6
受 体阻断剂）、阿那白滞素（IL-1 受体拮抗剂）等[13]。 TNF-α 抑制剂是应用最多的生物制剂，但不同种
类的TNF-α抑制剂在不同的患者中表现出了不同的治 疗反应。Yeter等[14]报告了 1 例使用依那西普联合 MTX
的患者皮损得到了改善，但关节症状没有变化，将依那 西普改为阿达木单抗以后，皮损和关节症状都明显好
转。而Saba等[15]报告的1例患者使用阿达木单抗效果不 佳，换成依那西普后症状改善。Motegi[16]报告了1例对泼 尼松、MTX
联合戈利木单抗治疗无效的患者改为联合 阿达木单抗后取得明显的临床改善。Sellam等[17]对1例
对治疗抵抗的患者将英夫利昔单抗更改为依那西普后， 关节症状明显改善。而Kalajian和Callen[18]的1 位患者
在使用依那西普时效果不佳，换成英夫利昔单抗后症状 快速缓解。对于同为TNF-α抑制剂，为何不同的种类在
不同的患者身上效果相差较大目前仍不能很好的解释。 但生物制剂在本病中的良好效果以及较少的不良反应 已经使其作为一个重要的二线治疗药物被选择使用。
Taniguchi等[19]报告了紫外线诱导的同形反应可以引起 本病皮损的发展，故建议患者尽量避光并使用光防护剂。
本例患者初始使用复方甘草酸苷联合羟氯喹治疗 效果不佳，后在使用糖皮质激素及甲氨蝶呤的过程中， 均因为药物不良反应而停药，因患者对免疫抑制剂的
顾虑和不能承受昂贵的生物制剂，未能采用进一步的 治疗方案，但患者随访 1 年，皮损及关节症状未有加 重，提示其预后可能相对较好。 总之，MRH
虽然是一个相对少见的疾病，但对患 者影响较大，不仅可能引起毁损性的关节病变，严重影 响生活质量，还可能伴发相关的系统症状，甚至危及患
者的生命。我们需要对此病提高警惕，寻找更加合理的 治疗方案，并进行更多样本、更长时间的随访，以指导 临床用药的选择。
参考文献略。
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