痛风的诊治从美国风湿病学会(American College of Rheumatology, ACR)指南到欧洲抗风湿联盟(European League Against Rheumatism, EULAR)共识，再到国内指南也经历数次更新，对专科医师临床诊疗给予了很好的指导。然而，指南和共识中所涉及的患者背景多单一或相对单一，如单纯痛风或痛风合并糖尿病亦或痛风合并肾脏损害等情况。所以，指南和共识对复杂性痛风的治疗指导有限。现就本院收治的1例病情复杂、治疗棘手，经非布司他联合依那西普成功治疗的痛风病例报道如下。
病例
患者男性，54岁。主因"间断关节肿痛10余年，反复加重50天"于2015年6月1日入院。10余年前患者饮酒后出现右足第一跖趾关节肿痛，局部皮肤发红伴皮肤温度升高，抗炎止痛对症处理(具体不详)后2～3天缓解。此后，该关节肿痛反复发作，并逐渐累及双踝、双膝、双肘关节、双腕及双手小关节，当地诊所就诊，给予非甾体药物或泼尼松可缓解(具体不详)，此后未规范诊治。关节肿痛发作频率由发病初的每年1～2次，增加为近期的每月2～3次，常自备"止痛"药物和泼尼松缓解发作时的疼痛，疼痛缓解需时逐渐增加为5～7天。50天前患者进食鸡汤后出现双手近端指间关节1～5、右足背肿胀及压痛，于外院就诊，查血尿酸617μmol/L(参考范围208～428μmol/L，下同)，并逐渐出现左手掌伸侧肿胀压痛，无发热寒战，予抗感染治疗后症状无好转，转诊于本院。既往史：甲状腺功能亢进病史20余年，自服抗甲状腺药物(具体不详)后自诉已愈。高血压病史10余年，控制理想。5年前发现右肾结石病史，已行碎石治疗；1个月前院外就诊时诊断为糖尿病，血糖控制欠理想，空腹血糖波动在10 mmol/L(3.9～6.1 mmol/L)左右。
入院体格检查：体温36.6℃，脉搏100次/min，呼吸20次/min，血压105/75 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，慢性病容，皮肤黏膜色泽苍白，双手近端指间关节1～5肿胀、压痛，无明显皮肤发红及皮温增高表现。腕关节屈伸活动有受限。右耳廓、双手指尖及指间关节周围皮下、双肘关节皮下可见多发结节，质硬呈黄白色，最大者约2 cm×2 cm，右足背及左手背肿胀、压痛，右足背皮温高，波动感明显，第二趾皮肤有破溃，按压后黄白色脓色分泌物流出。辅助检查：血常规示：白细胞12.43×10^9/L(3.5～9.5×10^9/L)，中性粒细胞百分比80.4%(40%～75%)，血红蛋白62 g/L(130～175 g/L)，血小板515×10^9/L(125×10^9～350×10^9/L)，红细胞压积20.6%(40%～50%)，网织红细胞5.25%(0.5%～1.5%)；血肌酐216 μmol/L(59～104 μmol/L)，血尿素氮10.62 mmol/L(1.7～8.3 mmol/L)，尿酸410 μmmol/L，估测的肾小球滤过率(eGFR)29 ml·min－1·(1.73 m2)－1；空腹血糖8.09 mmol/L，血钾(K＋)5.71 mmol/L(3.5～5.5 mmol/L)；C反应蛋白82 mg/L(≤6 mg/L)，红细胞沉降率>140 mm/h(0～15 mm/h)；尿PH值5.5(4.5～8.0)；便潜血(－)。
入院诊断：(1)痛风，痛风性关节炎，肾功能不全；(2)高血压病(3级，极高危)；(3)2型糖尿病；(4)贫血(中度)：慢性病贫血？
予以利尿排钾，胰岛素控制血糖，停服双氯芬酸钠，给予复方倍他米松注射液7.5 mg肌注，碳酸氢钠1 g、3次/d碱化尿液，关节肿痛缓解。2015年6月5日复查：外周血白细胞10.54×10^9/L，中性粒细胞百分比82.3%，血红蛋白69 g/L，血小板656×10^9/L，K＋ 4.8 mmol/L，血尿素氮8.58 mmol/L，血肌酐123 μmol/L，血尿酸460 μmmol/L，eGFR 57.04 ml·min－1·(1.73 m2)－1，血白蛋白29.5 g/L(40～55 g/L)，降钙素原<0.1 μg/L(<0.1 μg/L)。同时完善右足分泌物细菌培养示：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistant staphylococcus aureus, MRSA)。入院后采用利奈唑胺抗感染，并于烧伤科行清创处理，患者切口愈合良好，期间关节肿痛持续，术后右踝关节肿痛仍反复急性发作。复查血肌酐：124 μmol/L，血尿酸：605 μmol/L，eGFR 56.21 ml·min－1·(1.73 m2)－1，C反应蛋白146.32 mg/L，红细胞沉降率114 mm/h；尿PH值6.5，尿尿酸1 319 μmol/L。胰岛素皮下注射控制血糖，非布司他20 mg/d逐渐加量至40 mg/d口服抑制尿酸生成，同时给予秋水仙碱0.5 mg、2次/d口服预防痛风急性发作，持续碳酸氢钠碱化尿液。治疗10余天后患者多关节肿痛反复急性发作，并逐渐出现发热，体温最高达39℃。患者口服羟考酮、小剂量泼尼松均不能缓解关节及发热症状，在除外结核、乙肝、丙肝病毒感染基础上加用依那西普25 mg皮下注射，1天后患者体温正常，2天后关节红肿消退，3天后患者自行站立行走。2015年7月19日复查血常规：白细胞6.86×10^9/L，中性粒细胞百分比67.5%，血红蛋白88 g/L，血小板340×10^9/L；C反应蛋白10.78 mg/L，红细胞沉降率70 mm/h；血肌酐110 μmol/L，血尿酸282 μmol/L，eGFR 64.93 ml·min－1·(1.73 m2)－1。2周后，多关节肿痛伴发热反复，再次给予依那西普25 mg皮下注射，上述症状1天内缓解，遂出院。出院1个月后，患者门诊随访，痛风石缩小，急性发作期间断秋水仙碱口服可缓解关节肿痛。出院半年内，患者体表痛风石体积明显减小，血肌酐持续下降至89 μmol/L，血尿酸波动于200～300 μmol/L，eGFR升至88 ml·min－1·(1.73 m2)－1；出院近1年半后，患者体表未见明显痛风石，2017年1月1日复查血红蛋白161 g/L，血肌酐69.5 μmol/L，血尿酸343 μmol/L，eGFR 109 ml·min－1·(1.73 m2)－1，近1年余未曾有痛风急性发作。
讨论
本报告病例，病程10年余，未规范治疗，合并有高血压病、糖尿病，肾功能不全及MRSA感染，病情复杂。痛风急性发作期，非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)、秋水仙碱、糖皮质激素均为一线药物，本例患者由于恶化的肾功能限制了NSAIDs和秋水仙碱的使用。相比之下，糖皮质激素虽有致血糖升高的不良反应，但无肾脏损害，因此该患者入院后行复方倍他米松注射液肌肉注射缓解急性期炎症，在此基础上胰岛素控制血糖。当右足分泌物培养出MRSA时，因糖皮质激素的应用可能加重感染而成为禁忌。因此，根据药敏结果抗感染基础上行相对安全的小剂量秋水仙碱短期口服。
患者入院前已存在肾功能不全，但仍在自行服用双氯芬酸。长期口服NSAIDs可以致肾脏损害，在肾功能不全患者更为显著。患者入院后停用NSAIDs、给予抗感染等治疗不足1周，肾功能明显好转，结合患者入院初尿素氮肌酐比值，提示为肾前性肾损害。因患者有肾功能不全的基础，所以本例患者整个治疗过程中尽可能避免了NSAIDs的应用。
何时启动降尿酸治疗？我国痛风指南认为痛风应在急性期缓解至少2周后开始降尿酸治疗，但患者治疗期间关节肿痛反复发作，无降尿酸治疗启动的合适时机。2012年ACR指南建议在开始有效抗炎治疗后便可以开始降尿酸治疗，而2013年EULAR建议中提到目前相关研究并未得到一致结论。考虑本患者尿酸负荷较重，加之既往肾结石病史，目前多发痛风石，患者在疼痛大幅度改善后便启动了降尿酸治疗。鉴于患者合并多种基础疾病，肾功能不全，治疗上将非布司他作为降尿酸的第一选择，其通过特异性抑制黄嘌呤氧化酶抑制尿酸的生成，在轻、中度肾功能不全患者无需调整剂量，相较同类药物别嘌醇，其特异性高，不良反应少。启动降尿酸治疗可导致痛风性关节炎反复发生，特别是治疗开始后的2～3个月。尽管降尿酸药物缓慢加量，但是降尿酸治疗引发的痛风石溶解、尿酸波动使该患者急性痛风性关节炎反复发作，且小剂量秋水仙碱不能缓解。2012年ACR关于痛风的指南中曾提到常规抗炎治疗效果较差时，可考虑尚无痛风适应证的白细胞介素1抑制剂控制急性期炎症，但该药我国尚未上市。白细胞介素1在痛风急性发作中扮演核心角色，而多个研究证实肿瘤坏死因子(TNF)-α也同样参与了急性痛风性关节炎的发病。因此，TNF-α从理论上同样可以作为控制痛风性关节炎急性发作的一个治疗靶点。
依那西普是1998年被美国食品药品监督管理局批准用于治疗类风湿关节炎的一种TNF-α拮抗剂，是一种重组的人可溶性TNF受体蛋白。可溶性的TNF受体可抑制TNF与表面受体的结合，从而抑制TNF-α的生物学功能的发挥而达到抑制炎症的目的。依那西普为皮下注射制剂，治疗类风湿关节炎时常用剂量为25 mg 2次/周，起效迅速，可快速缓解关节的肿胀疼痛，应警惕不良反应是感染、肿瘤及注射局部的反应。临床上，依那西普主要适应症为类风湿关节炎和强直性脊柱炎，对于痛风的治疗目前仍属超适应证(off-label)药物。2004年，Tausche等首次报道了依那西普成功治疗1例难治性痛风，经治疗后患者急性关节炎发作频率明显降低，炎性指标C反应蛋白、红细胞沉降率恢复正常，患者治疗过程中联用的促尿酸排泄药物丙磺舒，尿酸最低降至560 μmol/L，虽然减少了痛风性关节炎的急性发作，但血尿酸始终没有降到目标值300 μmol/L以下。国内韩依轩等曾报道1例依那西普成功治疗急性痛风性关节炎病例，该报道中患者对NSAIDs、秋水仙碱及糖皮质激素反应欠佳，但患者不存在多系统损害及其它合并症，治疗决策相对简单。本例患者对依那西普治疗反应好，在治疗后2天内便达到完全缓解，炎性指标近于正常，说明依那西普可以快速地缓解急性痛风性关节炎症。此外，患者第一次应用依那西普至再次关节炎急性发作时长约2周，期间并未给予依那西普治疗，痛风的急性发作与痛风石溶解引发的尿酸波动有关，表现为间断性发作，意味着对于该类患者可根据患者关节炎急性发作情况决定依那西普的应用时机。因为依那西普价格相对昂贵，所以间断应用可以在有效缓解痛风性关节炎基础上同时减轻患者的经济负担，使效益成本比最大化。
此外，本例患者治疗过程中，除急性期的关节炎及全身症状得以有效控制外，患者血尿酸及肾功能也得到明显改善。肾功能的改善可能是如下两方面机制：(1)长期高尿酸血症抑制肾脏一氧化氮的产生导致血管内皮损伤，进而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致肾脏肾小球血管收缩和缺血，而出现慢性的肾脏损害，当尿酸降至正常后，这种慢性损害得以控制；(2)肾间质和肾小管内沉积的尿酸盐在痛风急性发作时因溶解造成的急性的局部炎性反应，在TNF抑制剂作用下得以快速控制。高尿酸血症是慢性肾脏病患病率增高的重要原因，最近国内研究发现，高尿酸血症人群慢性肾脏病的患病率远高于尿酸正常人群(32.7%对16.2%)。因此，对于已出现肾脏损害的痛风患者，TNF抑制剂的治疗意义可能是双重的，一方面保证降尿酸治疗的实施，另一面可能减轻了肾脏局部的急性炎症，后者尚需进一步相关的基础研究佐证。至于不良反应，除依那西普相关的感染、肿瘤风险，非布司他相关的肝功损害外，关于依那西普和非布司他联应用的其它不良反应，尚未见报道，需更多的临床观察研究。
非布司他联合依那西普成功治疗了该例复杂性痛风患者，是国内首次报道，为类似病例的治疗提供了新的方案参考。当然，尚需多中心、大样本的临床研究进一步证实非布司他联合依那西普在复杂性、难治性痛风中的安全性和有效性。
参考文献：略。
首页
