一例寻常型天疱疮合并获得性血友病病例分析

病例介绍

患者男，78岁，因反复口腔溃疡3个月，红斑水疱泛发全身伴腰臀部及双下肢大片瘀斑1月余入院。患者3个多月前（2013年10月）因感冒发热出现口腔疼痛，进行性加重，并出现口腔溃疡，遂至当地口腔医院就诊，给予口炎清颗粒及维生素B2片口服、康复新液含服治疗，无效。继之出现全口腔破溃，给予醋酸泼尼松20mg/d口服，随后出现颈部红斑丘疹，左眼红肿疼痛，头面、颈背、阴囊等部位出现红斑水疱，破溃渗液。双下肢及腰臀部出现血肿及瘀斑，在外院血液科就诊（具体不详），间接免疫荧光检查天疱疮抗体示棘细胞间 IgG1∶20网状阳性，诊断为天疱疮，凝血功能异常。予甲泼尼龙（最高60mg/d），输注凝血因子等治疗后，双下肢及腰臀部血肿消退，出血好转。为进一步诊治天疱疮入住我院（2014年1月25日）。患者及家族中无出血病史，2002年曾 行冠状动脉搭桥手术，并长期口服抗血小板和活血化瘀药 物，入我科前患者因腰臀部及双下肢瘀斑已停用1月余。 皮肤科检查：口唇黏膜、左眼睑皮肤暗红斑伴糜烂结痂，头皮、躯干、四肢红斑水疱，破溃露出糜烂面，部分结痂，生殖器、肛门部位黏膜糜烂，Nikolsky征阳性（图1A、1B），腰臀部 及双下肢大片青色瘀斑（图1C）。手术切取右下腹红斑水疱 行组织病理检查，术后伤口渗血不止。急查血常规示血小板 在正常范围；凝血功能检查示活化部分凝血酶时间（APTT） 83.2s［参考值（24.5±10）s］，而凝血酶原时间（PT）和凝血酶 时间（TT）均在正常范围；凝血因子检查发现，因子Ⅷ促凝活 性为0.022（参考值0.60~1.50），因子Ⅷ抑制物滴度为0.9 Bethesda单位（参考值0）。抗核抗体及抗ENA抗体系列阴 性。右下腹部红斑水疱组织病理检查：表皮萎缩，表皮内水疱，疱底为基底细胞层，见棘刺松解细胞（图2）。直接免疫 荧光检查：表皮细胞间IgG和C3沉积；间接免疫荧光检查：天疱疮抗体棘细胞间IgG1∶20网状阳性。胸部及全腹部CT平扫未见肿物。

图1 患者临床表现 1A：口唇、鼻腔黏膜糜烂结痂；1B：躯干散在红斑、水疱、糜烂，部分结痂；1C：腰臀部大片瘀斑 图2 右下腹红斑水疱组织病理表皮内水疱,可见棘刺松解细胞

诊断

寻常型天疱疮，血友病">获得性血友病A。

治疗

给予静脉输注新鲜冰冻血浆、重组人凝血因子Ⅷ（rFⅧ），同时注射甲泼尼龙40mg/d、免疫球蛋白5g/d连用5d。治疗期间监测凝血功能：活检术后第3天，APTT89.7s；第6天50.4s，伤口处渗血停止；第11天41.6s；第21天27.5s，降至正常范围，因子Ⅷ活性达139.5%，恢复正常，血清因子Ⅷ抑制物滴度为0。同时患者皮损好转，留下色素减退斑，大片瘀斑颜色变淡。改口服甲泼尼龙40mg/d出院。

讨论

相对于先天性血友病A，获得性血友病A是后天产生因子Ⅷ抗体，致因子Ⅷ活性降低而导致出血。50%以上的获得性血友病A患者伴潜在疾病，包括自身免疫性疾病、实体瘤、淋巴细胞增生性恶性肿瘤和妊娠等。本例先出现自身免疫性疾病即寻常型天疱疮，后出现皮下大片瘀斑出血，活检处渗血不止。本例患者有冠状动脉搭桥手术史，长期口 服抗血小板及活血化瘀药物，在外院血液科住院1月余未能明确诊断。对于无自幼出血性疾病病史的患者，尤其是老年人和产后女性患者，如发生急性出血或者近期出现异常出血现象，凝血功能检查发现仅有APTT时间显著延长，而PT、TT正常，应考虑获得性血友病A［1］。凝血功能试验中APTT反映的是内源性凝血过程，主要涉及凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ，但是体外 凝血试验与体内凝血过程存在差异，仅出现APTT延长且临 床上患者出现明显的出血症状，通常提示因子Ⅷ和因子Ⅸ缺乏，其中最常见的是因子Ⅷ［2］。筛查试验发现APTT升高，且不能被1∶1正常血浆所纠正，而PT、TT正常，提示存在抗体，进一步检测因子Ⅷ活性降低，最后检测出特异性抗体而明确 诊断为获得性血友病A。抗凝血药物可累及多种凝血因子活性，由其导致出血时查凝血功能可见PT、APTT均升高，且停药或者使用药物拮抗后可恢复。由于本病发病率极低，国内多数医院并不常规开展特异性抗体检测及血浆混合试验，常给明确诊断带来困难。该患者表现为APTT时间显著延 长，而PT、TT正常，凝血因子Ⅷ活性显著降低，因子Ⅷ抗凝物阳性，符合获得性血友病A诊断。获得性血友病A的治疗包括止血和清除抗体。一线止血药物是重组活性因子Ⅶ（rFⅦ）和活化的凝血酶原复合物（aPCCs），也可选人因子Ⅷ和去氨加压素；如果一线药物治疗失败可选择免疫吸附和（或）血浆置换。清除抗体首选单用泼尼松1mg·kg⁃1·d⁃1，疗程4~6周，或者联用环磷酰胺1.5mg·kg⁃1·d⁃1，疗程最多6周。二线治疗推荐使用利妥昔单抗［1，3］。上述治疗无效者也可考虑使用长春新碱、麦考酚酯和环孢素［4］。

参考文献

［1］Huth⁃KühneA,BaudoF,CollinsP,etal.Internationalrecommen⁃ dationson the diagnosisand treatment of patients with acquired hemophilia A［J］.Haematologica,2009,94（4） : 566⁃575.
［2］王同显,杨志夏.正确理解凝血机制与凝血试验的临床意义［J］.中国输血杂志,2014,27（12):1364⁃1366.
［3］WCollinsP,ChalmersE,HartD,etal.Diagnosisandmanagement of acquiredcoagulation inhibitors:aguidelinefromUKHCDO［J］.BrJHaematol,2013,162（6）:758⁃773.
［4］中华医学会血液学分会血栓与止血学组,中国血友病协作组.获得性血友病A诊断与治疗中国专家共识［J］.中华血液学杂 志,2014,35（6） :575⁃576.