一例AIRE基因突变导致自身免疫性多发内分泌腺体综合征I型病例分析
病例资料
患者女，61岁，农民。2012年8月因四肢无力，胸闷就诊当地医院，胸部CT示纵隔右上占位，诊断为"胸腺瘤"。行手术切除右上纵隔肿物，肿物大小约8.0 cm× 5.5 cm×3.2 cm，间质出血伴骨化及钙化。术后病理诊断为"B1型胸腺瘤"，免疫组化示：淋巴细胞CD1a（＋）、TdT（＋）、CD3（＋）、CD5（＋）、CD20（＋）及ki67（＋）80%。术后逐渐出现纳差、恶心、呕吐，伴面部及双手色素沉着、四肢乏力、偶有抽搐。近2年，上述症状逐渐加重，未治疗。2014年4月无明显诱因出现腹痛，呈阵发性钝痛，程度剧烈，不伴他处放射，与体位无关，伴胸闷、恶心加重，于2014年6月15日急诊入河南省人民医院。
入院体检：体温36.6℃，脉搏110次/min，呼吸25次/min，血压83/72 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。发育正常，营养差，急性痛苦面容，神志清楚，表情淡漠，精神萎靡。皮肤干燥，面部及双手背侧黝黑，口唇发绀，Chvostek征（＋），Trousseau征（＋），甲状腺未触及肿大；心、肺听诊未闻异常。腹软、轻压痛、无反跳痛。辅助检查：血常规及ESR正常。多次查电解质，血钠、血氯、血钙水平下降，血磷水平升高。血钠最低值为115 mmol/L；血氯最低值为89 mmol/L；血钙最低为1.9 mmol/L（参考值2.05～2.54 mmol/L），血磷最高为1.73 mmol/L（参考值0.81～1.45 mmol/L）。血钾水平为4.58 mmol/L；血渗透压最低为242.36 mmol/L（参考值280～380 mmol/L）。心电图示：部分导联ST–T异常，Q–T间期延长，部分导联异常Q波。
患者入院后立即给予补液、营养支持、止泻、保护胃黏膜及改善肠道功能等治疗。同时完善相关检查：总蛋白59.4 g/L（参考值65～85 g/L），白蛋白33.9 mmol/L（参考值40～55 g/L），前白蛋白61 mg/L（参考值200～400 mg/L）；甲状旁腺激素（PTH） 1.6 ng/L（参考值12～88 ng/L）；皮质醇8：00 <10 μg/L，16：00 <10 μg/L，0：00 <10 μg/L；促肾上腺皮质激素（ACTH）8：00时430 ng/L（参考值12～46 ng/L），16：00时380 ng/L（参考值6～23 ng/L），0：00时398 ng/L。根据皮质醇节律考虑患者存在肾上腺皮质功能减退、肾上腺危象，转入内分泌科治疗。
内分泌科继续完善检查：游离T3（FT3）6.19 pmol/L（参考值3.5～6.5 pmol/L），游离T4（FT4）13.41 pmol/L（参考值11.5～22.7 pmol/L），促甲状腺激素（TSH）8.01 mIU/L（参考值0.55～4.73 mIU/L），甲状腺球蛋白抗体（TGAb）和甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）在正常范围。卵泡刺激素（FSH）44.9 U/L，黄体生成素（LH） 21.96 U/L，雌二醇（E2）4.42 ng/L，孕酮0.25 μg/L，睾酮<0.01 μg/L，催乳素（PRL） 65.62 μg/L（参考值<48 μg/L）。24 h尿量2 400 ml，尿钠290 mmol/24 h（参考值130～260 mmol/24 h），尿氯288 mmol/24 h（参考值170～250 mmol/24 h），尿钙5.83 mmol/24 h（参考值2.5～7.5 mmol/24 h）。头颅MRI示基底节区异常信号影，考虑钙化，垂体未见明显异常。骨密度结果显示骨量降低。胸部CT显示双肺间质性改变，双侧胸膜局限性增厚。腹部CT未见明显异常。
初步诊断：（1）肾上腺皮质功能低下、肾上腺危象；（2）甲状旁腺功能低下；（3）胸腺瘤术后。给予氢化可的松每天1次静脉点滴200 mg，3 d→150 mg, 2 d→100 mg，2 d；之后改为口服80 mg,，1次/d，4 d→50 mg，1次/d治疗，同时给予骨化三醇0.25 μg/d，碳酸钙D3（钙尔奇D） 600 mg/d口服及其他对症支持治疗。患者精神状态逐渐好转，食欲及饮食恢复，能下床自行活动，面色及舌体色泽较前转红润。
进一步对自身免疫调节因子基因（AIRE基因）进行遗传性筛查，结果显示：12号外显子杂合子突变（c.1477G>A），第493位氨基酸由丙氨酸突变为苏氨酸（A493T），见图1。患者出院前复查：皮质醇（8：00）239 μg/L（参考值50～250 μg/L），甲状腺功能、血常规、肝肾功、电解质正常，好转出院。出院诊断：自身免疫性多发内分泌腺体综合征I型（APS–I），胸腺瘤术后。院外继续口服药物氢化可的松20 mg（8：00）、10 mg（16：00），骨化三醇0.25μg/d，钙尔奇D 600 mg/d治疗。出院后3个月、6个月来院复查，上述生化指标均正常，患者一般情况良好。
图1.患者AIRE基因筛查结果：12号外显子杂合子突变(c.1477G>A)
讨论
APS–I作为一种单基因综合征，是临床上十分罕见的一种免疫缺陷病，患者常同时罹患甲状旁腺功能减退、肾上腺皮质功能减退、皮肤念珠菌感染中至少两项。胸腺瘤是起源于胸腺上皮细胞的肿瘤，在人类肿瘤疾病中发生副癌自身免疫性疾病（PNNS）的频率最高。这些副癌综合征通常与肿瘤的直接作用无明显关系，而与机体的免疫功能紊乱有关。正常的胸腺组织中存在一种AIRE基因，其主要表达于髓质上皮细胞及单核–树突状细胞。AIRE主要通过介导阴性选择促进自身反应性T淋巴细胞发生凋亡，形成免疫耐受，在维持机体免疫稳定方面发挥至关重要的作用。研究认为，胸腺肿瘤引起的AIRE基因突变或缺失与多系统自身免疫性疾病包括APS–I密切相关。Cheng等报道1例APS–I合并胸腺瘤、AIRE基因缺失的患者，该患者在缓慢的发病过程中合并甲状旁腺功能减退和肾上腺皮质功能减退，且手术切除肿瘤后不能延缓上述疾病的发展。胸腺瘤病理结果显示肿瘤组织中AIRE基因缺失。
本例患者起初因四肢无力、胸闷就诊，确诊为"胸腺瘤"后行手术治疗。术后逐渐出现皮肤发黑、纳差及抽搐，2年来上述症状逐渐加重最后以肾上腺危象入院。入院后相关检查结果显示患者存在肾上腺皮质功能低下和甲状旁腺功能低下。基因筛查显示AIRE基因的12号外显子发生杂合子突变（c.1477G>A）。其发病过程可能为胸腺瘤在发生过程中导致正常的AIRE基因发生缺失或突变，正常的免疫耐受被破坏，产生了破坏肾上腺皮质和甲状旁腺的抗体。
AIRE基因位于第21号染色体（21q22.3），长约13kb，包括14个外显子，共编码545个氨基酸。目前，已经报道有100多个位点发生突变，最常见的突变位点是R257X和p．L323SfsX51，占95%。尽管目前的研究认为AIRE基因的突变位点与表型无太多相关，仍有部分学者观察比较得出了一些基因型–表型高度相关的突变位点：RS57X位点的突变与皮肤黏膜的念珠菌感染发生率高密切相关；Y85C位点突变与伊朗的犹太APS–I患者皮肤黏膜念珠菌感染和Addison病的发病率低明显相关；秃头症主要与967–979del13缺失有关。自身免疫性甲状腺炎主要与G228W的错义突变相关。本例患者的突变位点是A493T，导致肾上腺皮质功能低下（Addison病）和甲状旁腺功能减退，未发生皮肤黏膜的念珠菌感染，可能与该基因的异质性有关。目前，国内尚无该突变位点的报道。
APS–I累及的第一个内分泌腺体通常是甲状旁腺。APS–I中甲状旁腺功能减退的患病率为70%～93%，其中女性为98%，明显高于男性的71%。研究显示，当该综合征以肾上腺皮质功能低下为首发症状时，甲状旁腺功能减退的患病率轻度下降。通常低钙血症相关的临床症状如感觉异常或肌肉抽搐等缺乏特异性，严重病例会出现癫痫发作。临床治疗以补钙为主，将外周血钙离子调至正常人水平，定期临床随诊。APS–I患者中Addison病的患病率60%～100%，发病高峰在12岁。胸腺瘤合并Addison病的发病率为39/107，高于合并重症肌无力者的（2～5）/107。常见的临床症状主要有乏力、体重下降、低血压、腹痛、皮肤黏膜色素沉积。早期治疗不及时将导致肾上腺危象，严重时危及生命。皮肤和黏膜的慢性念珠菌感染也是APS–I常见的临床表现之一。常见感染部位主要包括口腔黏膜、食管黏膜、肠道、指甲和女性外阴等。前文中提到，RS57X位点的突变可能与皮肤黏膜的念珠菌感染发生率高密切相关。其他的少见症状包括1型糖尿病、高促性腺激素性性腺功能减退、自身免疫性甲状腺疾病、淋巴细胞性垂体炎、恶性贫血、全血细胞减少、自身免疫性肝炎、白癜风等。本例患者目前未合并上述疾病，在后期随诊中仍需密切观察，做到早期预防和治疗。
APS–I的治疗原则是对症处理，将患者的异常指标纠正到正常水平。甲状旁腺功能减退需同时补充钙剂和活性维生素D3，维持血清离子钙在正常低值水平，尿钙在正常范围。Adisson病一经诊断应立即给予糖皮质激素替代量治疗，应激时剂量加倍；需关注的是当激素剂量增加时可能出现低钙血症。该患者入院后给予氢化可的松、骨化三醇、钙尔奇D及其他支持治疗后逐渐好转，激素水平和电解质水平恢复正常。
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