多发性内分泌腺瘤病2B型（multiple endocrine neoplasiatype 2B，MEN2B）是一种常染色体显性遗传病，表现为甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、多发性黏膜神经瘤和马凡体征（Marfanoid habitus），在临床上较少见，且病情严重。
甲状腺受累常表现为甲状腺髓样癌，这一类甲状腺癌易发生淋巴结转移，预后较差。口腔黏膜多发性神经瘤是MEN2B早期出现的临床表现，如果口腔医师对此病有所了解，在发现口腔黏膜多发性神经瘤时能够考虑到此病，建议患者及时进行全身相关疾病的检查，有利于早期发现多发性内分泌腺瘤病，早期诊断，改善预后。现报道1例首都医科大学口腔医学院黏膜科诊治的MEN2B病例。
病例摘要
1.病例资料：
患者女性，15岁，因口腔内肿物15年就诊。患者1岁时上下唇肿胀，无痛。7岁时曾到口腔专科医院就诊，口腔检查示双侧口角联合区有乳头状突起，上下唇肿胀，诊断为“肉芽肿性唇炎”。建议观察，未用药物治疗。随后逐渐发现舌背有数个肿物。半年前在整形医院接受了“唇部修整手术”。
患者8岁时因头痛到神经外科就诊，诊断为脑部肿瘤，接受了脑肿物切除术，术后病理诊断为“右侧额叶先天性细胞发育不良”。否认家族类似病史。患儿体型瘦长。
2.口腔检查：
可见上下唇肿胀，质地软，无结节（图1）。上颌中切牙间间隙约5 mm（图2）。双颊近口角区黏膜分别可见一乳头状增生物，大小约为0.8 cm×0.6 cm，质地软，表面光滑，未见充血糜烂，无触痛（图3，4）。舌背双侧前1/3可见数个大小不一的乳头状增生物，大小从0.5 cm×0.5 cm至1.5 cm×0.4 cm不等，色略白，质地软，无糜烂，无触痛（图5）。舌背左侧组织病理诊断为神经瘤（图6）。
图1 多发性内分泌腺瘤病2B型患者上下唇肿胀；图2 患者上颌中切牙间间隙；图3 患者右侧口角区可见乳头状增生物；图4 患者左侧口角区可见乳头状增生物；图5 患者舌背前1/3乳头状增生物；图6 患者舌背左侧组织病理学观察示舌粘膜神经瘤（HE 低倍放大）
3.眼部检查：
可见双侧上眼睑缘均匀增厚呈黄白色，下眼睑缘分别可见大小约0.3 cm×0-3 cm的黄色增生物，半圆形，无破溃（图7）。
图7 患者右侧下眼睑可见黄色增生物
4.血常规检查：
未见异常，血清降钙素>2 000 pg/ml（正常值：0～20 pg/ml）。
5.颈部B超：
示甲状腺体内多发中低回声及低回声结节。右叶大者约1.7 cm×1.5 cm为低回声结节，边界清，内可见多发点块状强回声，大者直径约0.2 cm，结节内可见血流信号。左叶大者约3.6 cm×1.5 cm为中低回声结节，边界清，规则，结节内部及周边可见血流信号。颈部双侧及甲状腺周边可见多发低回声结节，大者位于右侧颌下，大小为2.7 cm×1.2 cm，边界清，规则，中心回声稍增强，可见血流信号。甲状腺组织病理学检查示：右甲状腺髓样癌（多灶）。癌瘤局灶侵犯甲状腺被膜，并见脉管内癌栓；（右颈部）淋巴结4/8枚、（喉前）淋巴结1/1枚、（左侧Ⅵ区）淋巴结2/2枚均见癌转移。
6.电子鼻咽喉镜检查：
示喉部散在多发新生物，色淡黄，表面光滑，双侧声带表面光滑，双侧声带运动对称，发音时闭合尚可。
7.基因遗传学检查：
RET基因第16号外显子918密码子突变，蛋氨酸突变为苏氨酸。结合临床、病理学检查、基因检查诊断为MEN2B。
8.鉴别诊断：
MEN2B首先需要与MEN2A相鉴别，MEN2B会出现口腔、胃肠黏膜神经瘤，并出现马凡体征，而MEN2A不会合并上述表现m-。同时舌部肿物应与纤维瘤及乳头状瘤鉴别，病理检查可明确诊断。唇部肿胀应与肉芽肿性唇炎鉴别，后者好发于青壮年，肿胀一般从唇的一侧开始，无疼痛，有垫褥感。
9.治疗及随访：
对患者甲状腺病变行双侧甲状腺全切术，双侧Ⅵ区淋巴结清扫及右侧功能性颈淋巴结清扫术（Ⅱ一V区），术后服用左甲状腺素钠片100μg/d，经随访观察3个月，术区显示愈合良好。口内多发神经瘤、眼睑缘及喉部肿物建议观察，经随访观察3个月，病损未见明显变化。
分析和讨论
1922年Wagenmann和Froboese首次描述了口腔内多发性神经瘤，直至1966年，Williams和Pollock报道与口内多发性神经瘤相关的甲状腺髓样癌（medullary thyroidcarcinoma，MTC）和嗜铬细胞瘤。MEN2B的患病率在1/600 000至1/4 000 000不等，发病率约4/100 000 000。MEN2B约占所有MEN2患者的5%~10%，但是该类型患者的MTC却具有侵袭性高、发病年龄早的特点。
MEN2B为常染色体显性遗传病，外显率较高，其临床表现有MTC、嗜铬细胞瘤、多发性黏膜神经瘤以及马凡体征。几乎100%的MEN2B患者都发生MTC，发病早、早期转移率高、恶性程度高是MEN2B的主要致死因素，且肿瘤多为多灶性，累及双侧甲状腺。
有报道MEN2B患者甲状腺髓样癌在出生后1年内即发生转移。MTC可直接导致血清降钙素升高，因此可以认为降钙素是MTC的特异性肿瘤标志物。本例患者降钙素显著升高，符合此临床特点。马凡体征可见于65%～75%的MEN2B患者中，表现为瘦长体形及脸型、臂长、骨骼变形、关节囊松弛、漏斗状胸及肌无力等。脊柱侧弯是MEN2B患者普遍出现的体征，在成年患者中多见，未经治疗的脊柱侧弯可出现背痛及限制性肺病。
口腔表现多为口腔黏膜多发性神经瘤，多累及唇、颊和舌，为无痛性凸起，组织病理学诊断为神经瘤，一般发生于出生后前几个月，也可发生于上腭、眼结膜、眼睑缘、咽部及胃肠道，黏膜神经瘤是最典型的临床表现，代表了早期MEN2B的临床特征。部分患者还可以表现为唇部增厚、巨舌和颌骨正中裂隙。本例患者表现为颊黏膜、舌黏膜及眼睑缘神经瘤、唇部增厚和颌骨正中裂隙，对MEN2B的诊断给予强有力的支持。MEN2B为常染色体显性遗传病，家族遗传率为50%。
MEN2B患者95%以上存在RET原癌基因位点突变，RET基因位于10q染色体，属于钙调蛋白超家族成员，编码一种酪氨酸激酶受体。突变位点多在RET基因第16号外显子918位密码子处，即蛋氨酸突变为苏氨酸（M918T突变）。
本病例即为M918T突变。一些研究报道RETl5号外显子883密码子丙氨酸突变为苯丙氨酸（A883F突变）也可以引起MEN2B，但其发生率很低，仅为3%。目前，MEN2B的治疗方法多为手术治疗。因MEN2B的甲状腺髓样癌恶性程度最高，常早期即有淋巴结转移，因此提倡MEN2B应早期行预防性甲状腺全切术以避免淋巴结转移，特别是伴有原癌基因RET 883、918密码子突变者，最早可于6个月龄时行甲状腺切除术及淋巴结清扫术。
对于已经发生的甲状腺髓样癌应行双侧甲状腺全切术和淋巴结清扫术。另有研究显示，MEN2B家族中经RET基因检测阳性婴儿可在出生后30d内进行手术。由于MEN相关肿瘤几乎均有多发性和较高的复发率、转移率，手术的效果常不理想，随着科技医药工程的进步，生物靶向治疗如酪氨酸激酶抑制剂已逐渐被接受。对于口颌面部神经瘤，因其一般不会癌变，可暂不处理，建议定期观察。
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