例1
男，12岁。因间断左膝关节肿痛7个月，发热9d于2012年10月17日入院。患儿2012年3月出现左膝关节肿痛，外敷中药后好转，同年10月初复发。入院前9d开始发热，体温达39℃。不伴皮疹、结膜炎、尿路刺激征及腹泻等。家族史无特殊记载。
体格检查：左膝关节明显肿胀，全身其他关节及附着点未见异常。外周血血红蛋白84g/L，白细胞18.92x109/L，中性粒细胞0.78，血小板698x109/L，ESR115 mm/1h，CRP153 mg/L，免疫球蛋白（Ig)G 10600 mg/L，IgA 3750 m/L，IgM 3390 mg/L，补体C3 1600 mg/L，C4 403 mg/L，铁蛋白571.1 ng/ml，IL-672.99 pg/ml。
ANA、抗dsDNA抗体、抗ENA抗体、抗CCP抗体、RF、HLA-B27、抗链球菌溶血素O、结核感染T细胞检测(T-Spot-TB)均阴性。骨髓增生活跃，粒系比例增高。
MRI示：左侧股骨远端及胫骨近端髓腔内斑片状长T1长T2信号影，左膝关节腔及髌上囊内可见液体信号影。关节液白细胞56000/mm3，中性粒细胞0.85，细菌培养、抗酸染色以及支原体、衣原体DNA均阴性。
诊断：幼年特发性关节炎(JIA)少关节型，
治疗：口服双氯芬酸钠、甲氨蝶呤，静脉滴注环磷酰胺(2次共0.8g)和关节腔注射皮质激素(IACS)复方倍他米松治疗，左膝仍肿胀#持续高热，炎症指标不降。2012年11月加用泼尼松(1mg•kg-1•d-1)后热退，左膝肿胀明显缓解，好转出院。后继续口服双氯芬酸钠、甲氨蝶呤，每2周予环磷酰胺0.4g，激素逐渐减量，至2013年8月左膝肿胀消失。
2014年1月泼尼松减至隔日5mg后出现右膝关节肿胀积液，行IACS后右膝关节肿胀消失，但1个月后复发伴右肘关节受累。
复查血红蛋白105g/L，白细胞15.83x109/L，中性粒细胞0.73，血小板392x109/L，ESR 115 mm/1h，CRP 166 mg/L，IL-6 51.45 pg/ml，右膝关节液IL-6 >5000 pg/ml。
2014年2月履行知情同意后开始托珠单抗(10mg/kg)治疗，给药第2天关节肿胀完全消失，2周后血红蛋白120g/L，白细胞5.93x109/L，中性粒细胞0.65，血小板304x109/L，CRP<8mg/L，停用激素。于首剂后4、8、16周又输注托珠单抗3次，停用所有药物，持续完全缓解至今。
例2
患者，女，7岁。因右膝关节肿痛伴间断发热2个月于2012年11月5日入院。
査体：右膝关节明显肿胀，余未见异常。外周血血红蛋白101g/L，白细胞5.22x109/L，中性粒细胞0.31，血小板440x109/L，ESR85mm/1h，CRP58mg/L，免疫球蛋白均正常，补钵C31590mg/L，ANA、抗dsDNA抗体、抗ENA抗体、ANCA、抗CCP抗体、RF、HLA-B27、抗链球菌溶血素O、T-sPot-TB和血培养等均阴性，骨髓示三系增生。
MRI示：右膝关节腔及髌上囊积液，滑膜增厚。关节液白细胞19200/mm3，中性粒细胞0.90，细菌培养阴性。
诊断：JIA少关节型。
治疗：予双氯芬酸钠、甲氨蝶呤及IACS治疗，右膝肿胀明显缓解，住院1周好转出院。出院后右膝肿胀积液加重并累及右踝关节伴间断低热，加用口服激素、来氟米特、柳氮磺吡啶等并多次行IACS。
2013年9月至2014年5月接受重组Ⅱ型TNF受体抗体融合蛋白治疗，右膝右踩关节炎持续不缓解。2014年7月复查ESR82mm/1h，CRP128mg/L，IL-690.34pg/ml，右膝关节液IL-6>5000pg/ml，履行知情同意后开始托珠单抗（10mg/kg)治疗。
4周后ESR28mm/1h，CRP41mg/L，右課肿胀完全消失，右膝仍有肿胀，再行右膝IACS1次并每4周规律输注托珠单抗，右膝肿胀基本缓解，炎症指标全部正常，停用激素。
2015年1月查ALT136U/L，AST69U/L，未中断托珠单抗，仅停用所有免疫抑制剂并加用保肝治疗，4周后肝功能恢复正常。目前该患儿处于延长给药间隔维持治疗中。
讨论
少关节型是JIA的一个亚型，定义为发病最初6个月有1~4个关节受累。关节受累数在起病6个月后超过4个称扩展性少关节型，如整个病程中都未超过4个称持续少关节型。
现已明确JIA中的RF阳性多关节型相当于成人的RA，附着点炎相关型系幼年发病的脊柱关节炎而少关节型似乎是一种儿童期特有的疾病。目前认为少关节型和多关节型JIA都属于抗原驱动淋巴细胞介导的自身免疫病，滑膜抗原激活自身反应性的Thl和Thl7细胞，产生IFN-7和IL-17，并与具有抑制作用的调节性T细胞失去平衡而导致发病。
IL-6在少关节型JIA发病中的作用尚未受到关注，但基础研究发现活化的T细胞能同时激活固有免疫系统，诱导包括IL-6在内的炎症性细胞因子产生，IL-6进而促进Thl7的发育并抑制调节性T细胞的分化本研究2例患者外周血IL-6水平升高，关节液更是检测到了超高浓度的IL-6，这与在多关节型JIA中观察到的结果一致。
托珠单抗是一种人源化的针对人IL-6受体的单克隆抗体，能与膜表面以及可溶性的IL-6受体结合，阻断IL-6介导的信号转导，从而起到抑制炎症的作用。少关节型JIA治疗手段有限，主要包括NSAIDs、DMARDs以及IACS等。
尽管有文献显示TNF拮抗剂对扩展性和持续性少关节型均有疗效，但例2在传统药物治疗基础上加用TNF拮抗剂后仍持续活动，转换托珠单抗后方得缓解。
例1输注4剂托珠单抗后无药缓解已超过1年，2例患儿借助托珠单抗均顺利减停激素，身高大幅增长，除1次肝酶一过性增高，未见严重不良事件发生。
托珠单抗目前的适应证包括成人RA以及儿童的多关节型和全身型HA，用于治疗持续少关节型JIA尚属于超说明书用药(offlabel)，IL-6的高表达为用药提供了依据，成功的尝试为难治性病例提供了借鉴，但仍有待进一步的临床试验加以验证。
首页
