一、钝化酶的产生 耐药菌株通过合成某种钝化酶作用于抗菌药物，使其失去抗菌活性。
1、β-内酰胺酶 对青霉素类和头孢霉素类耐药的菌株产生此酶，可特异的打开药物β-内酰胺环，使其完全失去抗菌活性。
2、氨基糖苷类钝化酶 通过磷酸转移酶，乙酰转移酶，腺苷转移酶的作用，使抗菌药物分子结构发生改变，失去抗菌活性。由于氨基糖苷类抗生素结构相似，故有明显的交叉耐药现象。
3、氯霉素乙酰转移酶 该酶由质粒编码，使氯霉素乙酰化而失去活性。
4、甲基化酶 金黄色葡萄球菌携带的耐药质粒产生，使50S亚基中的23SrRNA上的嘌呤甲基化，产生对红霉素的耐药性。
二、药物作用的靶位发生改变
1、链霉素 结合部位是30S亚基上的S12蛋白，若S12蛋白的构型改变，使链霉素不能与其结合而产生耐药性。
2、红霉素 靶部位是50S亚基的L4或L12蛋白，当染色体上的ery基因突变，使L4或L12蛋白构型改变，便会出现对红霉素的耐药性。
3、利福平 作用点是RNA聚合酶的β基因，当其突变时，就产生了耐药性。
4、青霉素 靶部位是细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBPs），PBPs具有酶活性，参与细胞壁的合成，是β-内酰胺类抗生素的作用靶位，细菌改变了PBPs的结构，可导致耐药性。
5、喹诺酮类药物 靶部位是DNA旋转酶，当基因突变引起酶结构的改变，阻止喹诺酮类药物进入靶位，可造成喹诺酮类所有药物的交叉耐药。
6、磺胺药 细菌可使药物靶位酶发生改变，使其不易被抗菌药物所杀灭。
三、细胞壁通透性的改变和主动外排机制
1、改变细胞壁通透性 由于革兰阴性菌细胞壁外膜的屏障作用，使其对一些结构互不相同的药物，产生非特异性低水平的耐药性，是通过改变细胞壁通透性来实现的。
2、主动外排机制 可因基因突变而提高耐药水平。
例如：铜绿假单胞菌对抗菌药物耐药性强的原因
（1）对抗生素的通透性比其他革兰阴性菌差；
（2）菌体内存在能将四环素，β-内酰胺抗生素和喹诺酮类药物从胞内排出胞外的主动外排机制；
（3）该菌存在三种不同的外排系统，naIB型，nfxB型和nfxC型，各型的耐药谱存在差异。
四、抗菌药物的使用与细菌耐药性的关系
耐药菌株的出现与抗菌药物的使用无直接关系。抗菌药物的作用只是选择耐药菌株，淘汰敏感菌株。
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