妊娠中期合并成人斯蒂尔病继发巨噬细胞活化综合征...

病例资料

患者女，24岁，妊娠5个月，以“发热伴皮疹1个月”为主诉入院。患者于1个月前无明显诱因出现发热，体温最高达39.5℃，畏寒，偶伴寒战。

发热可自行消退，用“退热药”效果不佳。伴咽痛及皮疹，皮疹分布于躯干及四肢，呈充血疹，发热时加重。于当地医院应用青霉素及多种头孢菌素(具体剂量不详)治疗症状加重。

遂考虑成人斯蒂尔病(adult011set Still’s disease，AOSD)可能性大，加用地塞米松10 mg/d静脉滴注，病情控制不佳并出现双膝关节肿痛转入我院。体格检查：一般状况可，躯干及四肢散在充血性皮疹，咽红，扁桃体无肿大，脾区叩痛阳性，双侧踝关节及膝关节略肿胀，四肢肌力5级，全身浅表淋巴结未触及，余查体未见异常。

实验室检查：(2012年7月3日)白细胞19.2x10⁹/L，当地骨髓穿刺检查提示骨髓增生异常活跃，以粒系为主。血清丙氨酸转氨酶(ALT)70 U/L，天冬氨酸转氨酶(AST)106 U/L，γ-谷氨酰转肽酶(GGT)133 U/L，C反应蛋白(CRP)41 mg/L，红细胞沉降率(ESR)88 mm/1 h，肝炎、EB病毒及巨细胞病毒检测均阴性，结核抗体、肥达反应、外斐反应、支原体检测未见异常。3次血培养均阴性。

转入我院(2012年7月13日)时白细胞7.8x10⁹/L，中性粒细胞比率O.73，红细胞2.22x10¹²/L，血红蛋白74 g/L，血小板135x10⁹/L。ALT 407 U/L，AST 1069 U/L，GGT 534 U/L。血清白蛋白31.5g/L。肾功能正常，血钙1.99mmol/L，D-二聚体5.62μg/ml，血浆纤维蛋白原5.68 g/L，网织红细胞计数正常。

血清铁蛋白测定>2000μg/ml，血清叶酸及维生素B₁₂正常。便潜血弱阳性，尿潜血及蛋白均阴性。补体c3 1.72g/L，补体C4 0.44 g/L；免疫球蛋白IgG 4.16g/L，IgA0.55 g/L，IgM 0.46 g/L。

蛋白电泳：α­₁球蛋白8.1%，α₂：球蛋白16.9%，β球蛋白17.8%，γ球蛋白9.8%。甘油三酯3.15mmol/L。

核抗体及抗可提取核抗原(ENA)抗体均阴性。血清肌酸激酶363 U/L，血清乳酸脱氢酶(LDH)1200 U/L，血清总胆红素(TBIL)8.0 μmol/L，血清直接胆红素(DBIL)2.1μmol/L。

胎儿三维B超提示：宫内中期妊娠，单活胎，胎儿心率稍快。心脏彩色多普勒超声提示射血分数67%，心包积液(极少量)，静息状态下左室整体收缩功能正常，未见瓣膜赘生物。肺部高分辨率CT(HRCT)提示左肺下叶小斑片影，左侧胸膜局限性肥厚，心脏增大。脾脏超声提示脾大。

入院诊断：“AOSD，继发巨噬细胞活化综合征(macrophageactivationsyndrome，MAS)可能性大，妊娠状态。

治疗：再次给予骨髓穿刺，同时给予地塞米松15 mgx2 d，20 mgx3 d静脉滴注联合环孢素50 mg，每日3次口服治疗。同时给予保肝药及熊去氧胆酸，并停用抗生素及退热药。患者体温控制仍不理想，最高可达39.3℃。

复查血常规(2012年7月19日)：白细胞3.5×10⁹/L，中性粒细胞比率0.76，红细胞2.06x10¹²/L，血红蛋白68 g/L，血小板135xlO⁹/L，CRP 19.4 mg/L。ALT 39 U/L，AST 79 U/L，GGT 264 U/L。

骨髓涂片提示：噬血现象，继续目前治疗同时加用英夫利西单抗(商品名：类克)200 mg静脉滴注1次。次日患者体湿逐渐下降并于第3日恢复至正常。

复查血常规：白细胞20.96xlO⁹/L，中性粒细胞比率0.85，红细胞2.48x10¹²/L，血红蛋白79g/L，血小板340x10⁹/L。病情平稳7d后引产。此后将地塞米松替换成甲泼尼龙每天早24mg，晚16 mg口服，甲氨蝶呤10 mg/周口服，注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体.抗体融合蛋白(商品名：益赛普)25mg皮下注射，每周2次。

目前患者病情平稳，甲泼尼龙片24mg，甲氨蝶呤10 mg/周，注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白25 mg皮下注射，每周1次治疗中。

复查血常规(2012年10月21日)：自细胞6.84x10⁹/L，中性粒细胞比率0.74，红细胞3.88x10¹²/L，血红蛋白120g/L，血小板231 x10⁹/L；CRP<1 mg/L，TBIL 6.7 μmol/L，血清铁蛋白54.67μg/L，LDH136 U/L。

讨论 

AOSD是一种以高热、一过性皮疹、关节炎(痛)和白细胞升高为主要表现的综合征。AOSD以16～35岁女性居多，其病因和发病机制至今尚不完全清楚，目前认为可能与遗传、感染、免疫紊乱等因素有关。

本例患者的突出特点为在妊娠中期出现AOSD，且继发MAS，应用足量糖皮质激素体温控制不佳，而在加用英夫利西单抗后病情迅速出现好转趋势，顺利引产并进入维持治疗。对于妊娠与AOSD的关系，目前尚无定论。

Mok等研究了17例AOSD合并妊娠患者，发现首发多在妊娠第5-6个月，这些表现包括发热、关节炎、皮疹、咽痛、淋巴结肿大、肝脾肿大、肌痛、浆膜炎等。多数患者对单用非甾体抗炎药无效，而经大剂量激素治疗后获得完全或部分缓解。此外，有关报道指出静脉输注免疫球蛋白，生物制剂[肿瘤坏死因子(TNF)-α拮抗剂，白细胞介素(IL)-1拮抗剂，IL-6拮抗剂]治疗也是有效的。

当伴发急性肝损伤时，建议应用环孢素。但Le Loet等报道4例病例，认为妊娠似乎对AOSD无影响，AOSD对妊娠、胎儿生长和胎儿健康也没有影响。Pan等也曾报道2例分别在妊娠20周和22周并发AOSD，经用泼尼松治疗并维持妊娠至足月，母胎取得了较好的结局。而本例患者起病后即决定终止妊娠，故我们在治疗药物的选择方面无相应特殊考虑。

该患者的另一个特点是在AOSD的基础上继发了MAS表现。MAS的出现可能为疾病本身特性基础上由抗生素或退热药促发。尽早停用诱发MAS的药物对改善MAS的预后至关重要。

MAS属于风湿免疫性疾病相关的噬血细胞综合征(hemophagocyticsyndrome，HLH)，是由多种因素引起淋巴细胞和组织细胞非恶性增生，产生大量细胞因子而导致的一种以持续发热，肝脾淋巴结肿大，全血细胞减少，凝血功能障碍等多系统损害为主要表现的临床综合征。MAS机制尚不明确，可能与穿孔基因(如PRFl)突变及表达下调，T细胞(主要是CD8⁺淋巴细胞)和分化良好的巨噬细胞过度活化和增殖有关。

MAS诱因多为药物(如非甾体抗炎药、抗癫痫药、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、金制剂)，感染，潜在恶性肿瘤或自身免疫病(AOSD、系统性红斑狼疮、幼年特发性关节炎)等引起。目前MAS的诊断主要参照国际组织细胞协会2004年颁布的HLH诊断标准同。

诊断要求具备下列8项中至少5项：①发热；②脾肿大；③外周血2系或全血细胞减少，血红蛋白<100 g/L(或90g/L适用于年龄<4周的新生儿)，血小板计数<100x10⁹/L，中性粒细胞计数<1.O×10⁹/L；④可溶性CD25≥2400 U/ml；⑤甘油三酯水平升高(≥3 mmol/L)或纤维蛋白原(Fib)水平降低(≤1.5 g/L)；⑥骨髓、脾、淋巴结或脑脊液中发现噬血现象；⑦自然杀伤细胞功能下降或丧失；⑧铁蛋白t>500μg/L。

文献指出，血小板计数减少和肝酶升高是此并发症最早、最常见的实验室检查，有助于巨噬细胞活化综合征的早期诊断。MAS与AOSD关系密切，二者有许多相似之处。发热、网状内皮系统增殖、糖基化比例低下的高铁蛋白血症是两者共同的临床表现。

而AOSD患者一旦出现持续性发热、全血细胞减少、多次血培养阴性，结合纤维蛋白原降低，高甘油三酯血症和(或)LDH升高，则应尽快完善骨髓细胞分类检查和骨髓活检，有助于早期确诊MAS。

目前关于AOSD继发MAS的治疗一般参考2004年HLH治疗指南。糖皮质激素联合环孢素A被认为是MAS的首选方案。初始治疗首选地塞米松，阶梯式减量治疗：以10 mg/m²应用2周，5 mg/m²应用2周，2.5 mg/m²应用2周，1.25 mg/m²应用l周，逐渐根据病情减量甚至停用。根据我们的经验，地塞米松的应用一般不超过2周，随着病情缓解应尽早过度到相当剂量的甲泼尼龙或醋酸泼尼松。环孢素A的用量为35 mg/kg，目标血药浓度维持在200μg/L。

此外，也有研究相继报告TNF-α拮抗剂，IL-1受体拮抗剂(Anakinra)，IL-6拮抗剂(tocilizumat,)在MAS治疗中具有良好疗效。大剂量免疫球蛋白静脉滴注、血浆置换、依托泊苷(etoposide，VPl6))及抗胸腺球蛋白(anti-thymocyte globulin，ATG)等治疗也被应用于MAS。

本例患者在应用糖皮质激素静脉滴注联合环孢素A效果不理想，而在加用TNF-α拮抗剂后病情迅速好转，更加证实TNF-α在AOSD继发MAS中的重要作用。总之，本病例为应用TNF-α拮抗剂治疗难治性AOSD提供了宝贵经验。而要真正解决AOSD的诸多难题，仍只能依赖于我们对该疾病本来面目的逐步认识。