患儿，男，3岁1个月，因反复发热4个月，再发6 d于2014年9月7日入院。患儿4个月前因接种“流感疫苗”后出现发热，体温在38.0℃左后，无咳嗽或腹泻，于当地诊所静脉滴注头孢类抗生素（具体不详）7 d后体温降至正常，但停药3 d后再次发热，再次于当地社区医院输注头孢类抗生素（具体不详）5 d体温正常，以后每隔3~5 d反复发热，体温波动在38℃~ 39℃左右，每次持续10至20 d，伴轻微咳嗽，无皮疹和关节肿痛，无头痛、呕吐、腹痛、腹泻、尿频、尿急和尿痛等表现。
12 d前(2014年8月28日)曾入住我院，当时查血常规：WBC 6.31×109/L、中性粒细胞绝对值0.88×109/L、RBC5.01×1012/L、HB 110 g/L、PLT 334×109/L，CRP68.89 mg/L；二便常规、肝肾功、心肌酶、血沉、血培养、TORCH、肥达试验、胸片均未见异常。诊断为：(1)脓毒症；(2)继发性粒细胞缺乏症。
予静脉滴注头孢噻肟钠和热毒宁、口服利血生和维生素B4等治疗5 d，体温平稳3d后于2014年9月2日出院。出院前复查CRP正常(6.91 mg/L)，血常规WBC 6.39×109/L、中性粒细胞绝对值0.45×109/L、RBC 4.7×1012/L、HB 104 g/L、PLT 302×109/L。出院次日晚上再次出现发热，最高温度为39.5℃，伴寒战，在当地医院输液5 d（具体不详）无效，遂再次入院。
患儿系G1P1，足月剖腹产，无产伤和窒息史。生长发育正常，按时预防接种。半岁以内健康。半岁后经常发热、反复呼吸道感染，每年约患“急性扁桃体炎”或“咽炎”8次，患“支气管炎”2次，无“中耳炎”或“肺炎”病史，无传染病和药物过敏史。家族史：患儿有2个舅舅幼年时去世，均有反复发热病史，父母无类似病史，家族中无肿瘤和血液病病史。
入院查体：T 39.6℃，P 126次/分，R 30次/分，BP 100/75 mmHg，体重16 kg，身高105 cm。发育正常，营养中等，神志清、精神萎靡，热病容，呼吸稍促。无皮疹、色素沉着或脱失，浅表淋巴结无肿大。颈软，口腔黏膜见白色膜状物，不易拭去，无疱疹和溃疡，咽部充血，扁桃体I度大；双肺呼吸音粗，无啰音，心脏查体未见异常。腹部软，无压痛，肝脾不大，四肢和神经系统无异常。
辅助检查：血常规：WBC 4.41×109/L、中性粒细胞绝对值0.93×109/L、RBC 4.34×1012/L，HB 100 g/L、PLT 250×109/L,CRP 185.35 mg/L，免疫球蛋白定量IgG 0.86 g/L、IgA<0.07 g/L、IgM 1.38 g/L、C3 0.63 g/L、C4 0.121 g/L；淋巴细胞亚群：CD3 0.86，CD4 0.44、CD8 0.42，B淋巴细胞0.38、NK细胞0.04。血细菌培养见葡萄球菌人亚种生长（对万古霉素、利福平等敏感），肝肾功、二便常规和肺炎支原体抗体未见异常。
诊治经过：根据上述病史、查体和辅助检查，诊断为：(1)原发性免疫缺陷病？(2)脓毒症；(3)鹅口疮。经静脉滴注头孢噻肟钠、萘夫西林联合抗感染治疗4 d后仍发热，最高体温42.0℃，根据药敏结果调整为头孢噻肟钠+万古霉素治疗7 d，同时予输注静脉注射用人免疫球蛋白400 mg/kg治疗，制霉菌素片和碳酸氢钠涂洗口腔，患儿体温逐渐下降，住院第7 d体温正常，复查血常规：WBC 4.72×109/L、中性粒细胞绝对值0.76×109/L、RBC 4.14×1012/L、HB 108 g/L、PLT 184×109/L，CRP 74.1 mg/L，住院第10 d复查血培养阴性，复查血常规WBC 5.89×109/L、中性粒细胞绝对值0.00×109/L、RBC 4.61×1012/L、HB100 g/L、PLT 164×109/L，CRP 51.11mg/L于2014年9月19日体温平稳5 d后出院。
患儿出院后于2014年9月20日转至重庆医科大学附属儿童医院继续住院治疗，9月23日于该院骨髓细胞学检查：增生活跃，粒：红=2.8：1，粒系增生活跃，细胞有肿胀、空泡和中毒颗粒，红系各阶段比例大致正常，巨核细胞可见，血小板易见。9月23日行CD40L流式细胞术检查：患儿CD3+T细胞表面CD40L蛋白表达基本缺失(患儿0.65%，正常对照61.14%)；诊断为：(1)X连锁高IgM综合征(hyper-immunoglobulinM syndromes，HIGM)；(2)上呼吸道感染。
予头孢替安抗感染治疗9 d，输注静脉注射用人免疫球蛋白后好转出院。出院1个月后(2014年10月23日)该院CD40L基因分析结果回报：发现CD40L基因外显子区域发生C．680位G>T纯合突变，该突变将导致氨基酸发生G227V。
患儿自确诊后规律服用复方磺胺甲恶唑预防卡氏肺孢子菌感染，每月定期输注静脉注射用人免疫球蛋白400 mg/kg治疗。目前已随访3个月，未再出现发热。最近1次血常规(2014年12月12日)WBC 4.42×109/L、中性粒细胞绝对值0.31×109/L、RBC 4.8×1012/L、HB 110 g/L、PLT 207×109/L，免疫球蛋白定量IgG 6.24 g/L、IgA<0.07 g/L、IgM 2.22 g/L、C3 1.44 g/L、C4 0.271 g/L。
讨论
HIGM为一组异质性遗传学异常，是较罕见的原发性免疫缺陷病，临床表现和预后各不相同。该病由Rosen等于1961年首次报道，男性患儿多见，以反复感染为特征，伴血清IgG、IgA、IgE水平降低而IgM正常或升高，部分患儿常伴有自身免疫性中性粒细胞减少、血小板减少和溶血性贫血。
X连锁HIGM的发病率低，美国最近的大样本研究显示为1/100万，国内均为散发病例报道。该病多数在4岁内起病，表现为反复细菌感染，如口腔炎、上呼吸道感染、肺炎、中耳炎和肠炎等，容易发生机会性感染，如卡氏肺囊虫、弓形虫和小隐孢子虫等。自身免疫性疾病和恶性肿瘤的发病率升高，2/3的患儿合并持续性或周期性中性粒细胞减少，IgA、IgG、IgE明显降低。本例患儿发病年龄约6个月，主要表现为频繁发生的呼吸道感染，伴口腔真菌感染，中性粒细胞绝对值明显低于正常，IgA、IgG、IgE明显降低，临床表现与文献报道类似。
但该患儿首次住我院治疗时，虽有中性粒细胞减少，但一般情况良好，治疗顺利，抗生素治疗2 d后体温即平稳，故未考虑到有免疫缺陷病的可能。直到患儿第2次又因为发热入院，伴鹅口疮，中性粒细胞持续性降低，才引起重视，进一步做了免疫球蛋白检测发现IgA、IgG、IgE明显降低，遂转外院进一步做CD40L和基因检查才明确诊断和分型。故临床上对男性患儿，反复多次呼吸道感染，病程迁延，伴中性粒细胞减少者，虽无严重或治疗困难的感染，仍需高度警惕有无免疫缺陷病，尤其是X连锁HIGM。
本病患儿中性粒细胞减少的原因尚不明确，可能与髓系细胞前体不表达CD40或CD40L影响到髓系细胞的进一步发育有关。文献报道部分患儿的中性粒细胞减少经输注静脉注射用人免疫球蛋白后可能改善，但本例患儿治疗后中性粒细胞绝对值仍显著缺乏(<0.5×109/L)，是否需要加用粒细胞集落刺激因子治疗有待进一步研究。
X连锁HIGM是一种严重的原发性联合免疫缺陷病，常常发生多种严重和难治性感染，病死率高。患者需规律输注静脉注射用人免疫球蛋白替代治疗，预防卡氏肺囊虫感染，积极治疗隐孢子虫感染，根治需造血干细胞移植治疗。本例患儿明确诊断后予健康指导，加强清洁卫生意识，注意清洁卫生饮食，外出戴口罩。每月1次定期输注静脉注射用人免疫球蛋白(每次400 mg/kg)，口服复方甲恶唑预防性治疗，现随访4个月未再发热，近期疗效尚好，可能与患儿明确诊断和静脉注射用人免疫球蛋白替代治疗较早有关。说明如能对该病早期诊断，规范管理，避免严重感染的发生是能够降低病死率的。
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