丝裂原活化蛋白激酶的信号级 联介绍

如上所述，MAPK通常形成多层通路，接收比实际MAP激酶高几层的输入。与MAPKs和MAP2Ks相对简单、磷酸化依赖的激活机制相比，MAP3Ks具有惊人的复杂调控。许多了解得更多的MAP3K，如c-Raf、MEKK4或MLK3，需要多个步骤来激活它们。这些酶通常是受变构效应控制的酶，通过多种机制紧密地锁定在非活性状态。激活它们的第一步是通过较小的配体（如c-Raf的Ras、MEKKK4的GADD45或MLK3的Cdc42）来减轻它们的自抑制。这通常发生在细胞膜上（但不总是），它们的大多数激活剂是结合在细胞膜上的（注意，由于异戊烯化修饰，小G蛋白是一直联系在细胞膜上的）。此步骤之后是“背靠背”的对它们可访问的激酶结构域的同源和异源二聚化。最近确定的复合物结构显示二聚体的形成方向使它们的两个底物结合区都自由。重要的是，这种二聚化事件还迫使MAP3激酶结构域采用部分活性构象。只有当这些二聚体在它们的活化环上相互磷酸化时，才能达到完全活性。后一步骤也可以通过辅助蛋白激酶（MAP4激酶，Ste20家族的成员）实现或辅助。一旦MAP3激酶完全激活，它可以磷酸化其底物MAP2激酶，这反过来又让MAP2激酶磷酸化它们的MAP激酶底物。