原始性EBV感染产生一系列临床表现，包括无症状的血清抗体阳性，传染性单核细胞增多症，少数患者可发展为致命性疾病。典型的传染性单核细胞增多症是一种以发热、咽炎、淋巴结肿大、单核细胞增多以及出现不典型淋巴细胞为特点的急性病。其症状包括咽痛、头痛，约50%患者出现全身不适、肌痛、厌食、恶心，10%～20%的患者可有腹部不适。
体检可发现大多数患者有淋巴结肿大、咽炎、脾肿大，约10%的患者有肝脏肿大、黄疸、腭黏膜疹及皮疹。颈后淋巴结肿大是最常见的，但任何淋巴结都可被累及。传染性单核细胞增多症患者可出现多种皮疹，应用氨苄西林治疗的患者几乎都会出现瘙痒性斑丘疹。其他病原的急性感染，包括巨细胞病毒、弓形体、HIV-1及肝炎病毒，都能出现传染性单核细胞增多症的症状，少数情况下也可产生嗜异性抗体。
传染性单核细胞增多症主要的并发症有脾破裂、自身免疫性溶血性贫血、血小板减少、肝炎、心肌病、扁桃体肿大阻塞气道以及神经系统病变。神经系统并发症是导致传染性单核细胞增多症死亡的首要因素，其次是继发感染和脾破裂。传染性单核细胞增多症的病死率小于0.03%。
少数感染EBV的患者发展为慢性活动性感染，延续数月并出现持续的淋巴结肿大、肝脾肿大，以及肺部、眼部和神经系统的淋巴细胞受累。X连锁遗传的淋巴增殖性疾病患者，感染EBV后会导致以器官的淋巴样浸润、淋巴瘤和机会感染为特点的致命性疾病。免疫缺陷患者可出现EBV淋巴瘤。AIDS患者和器官移植受者出现平滑肌肿瘤可能与EBV感染力有关。
传染性单核细胞增多症对神经系统有普遍影响。约50%的患者有头痛，且常有非脑膜炎的颈强直，约25%的患者脑脊液白细胞>5×10/L，这些患者大多没有脑膜炎症状。脑电图（EEG）常呈弥漫性慢波，但临床上并无CNS疾病的表现。
急性传染性单核细胞增多症的神经系统并发症较少见，对4 300例传染性单核细胞增多症进行调查，只有不足0.5%的患者出现神经系统并发症，但神经系统并发症是重要的死因之一。在传染性单核细胞增多症住院患者中，神经系统并发症发病率可达5.5%～7.3%。CNS的症状可以发生在传染性单核细胞增多症的病程之中或病程前后顺无症状的急性EBV感染后也可出现神经系统症状。由于很多其他病原感染也能引起与传染性单核细胞增多症相似的神经系统症状，所以应注意鉴别。20世纪70年代后，随着特异性EBV血清学试验的应用，报道的病例数明显增多，但据Grose等人报道，在14例存在与原发EBV感染有关的神经系统症状的患者中，只有1例出现传染性单核细胞增多症。
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