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事件回顾
2008 年FDA先后颁发了关于基因毒性杂质限度指南和一套基因毒性杂质分类、界定、检测和风险评估的程序。
2014年ICH又进一步修订了基因毒性杂质指南ICH M7。
2018年7月缬沙坦原料药中曝出含有基因毒性杂质NDMA和NDEA。
2019年3月氯沙坦钾中发现NMBA超标。
2019年8月FDA 公布了6种亚硝胺类基因毒性杂质的分析方法。
2019年9月FDA 又发布了雷尼替丁中NDMA的检测方法。
基因毒性杂质近年来一直是药品质量研究的重点之一，去年“缬沙坦事件”爆出后，特别是被国际癌症研究组织判定为2A 类致癌的亚硝胺类化合物再次被推到了风口浪尖。近日，EMA发布了标题为《EMA建议药企采取步骤避免人用药物中的亚硝胺（EMA / 511347/2019）》的文件。该文件要求所有化学合成药物的许可持有人必须在6个月内“自证清白”评估亚硝胺潜在污染的风险。基因毒性杂质的风险评估和分析检测再一次被提到了紧迫的位置。
基因毒性杂质由于控制限度低，基质复杂，需要开发和使用高灵敏度高选择性的定量检测方法。在分析方法开发时还需要充分面对基因毒性杂质的挥发性、热稳定性、化学反应特性，以及基质的特性，干扰等难题，同时亚硝胺类化合物极性强，C18色谱柱在常规流动相体系中对其保留较弱，这对分离分析工作提出了更高的挑战。
CAPCELL PAK ADME 色谱柱
以其独特的金刚烷官能团能够很好的满足强极性化合物在常规流动相条件下的保留与分离需求。我们以CAPCELL PAK ADME开发了一套雷尼替丁中NDMA的检测方案。
雷尼替丁中NDMA的检测方案
液相条件
液相 : ACQUITY UPLC I-Class
色谱柱 : CAPCELL PAK ADME S3 2.1 * 150
柱温 : 30℃
样品室温度: 8℃
进样量: 10μL
流速 : 0.7 mL/min
运行时间: 14 min
流动相: A: 0.1% 甲酸水溶液B: 0.1% 甲酸甲醇溶液
质谱条件
质谱：Xevo TQ-S micro
离子化方式: APCI+
电晕电流: 1.0 uA
锥孔电压: 根据化合物分别设置
Probe 温度: 350℃
去溶剂气流速: 600 L/Hr
源温: 150℃
图1 NDMA色谱图
图2 工作标准曲线
图3 雷尼替丁中NDMA加标回收
图4 方法稳定性
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