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在生物药物生产过程中，即使做好了有效的防护措施，微生物负荷的风险仍然会发生。有效的准备，不仅能够很好地应对FDA的审查，而且能够获得提高工艺和流程的宝贵建议。
检查前的准备
回顾--记录--准备
1．在早期 ,基于对调查，数据及根本原因的分析，列举可能出现的问题
2．对于相关的行为进行文件记录，包括所有的支持数据
3．计划并执行修正后的预防性措施
4．整理好向FDA检察官汇报的内容，包括事件处理的方法，数据和结论
FDA检察官的期望
FDA检察官希望了解事件的本身及事件是如何发生的。主要以下几点：
• 问题是什么？
• 问题是如何进行调查分析的？
• 调查分析的结果是什么？
• 引发事件的根本原因是什么？
• 微生物负荷对于药物终产品的质量及所影响批次的风险分析结果是什么？
• 采取了哪些纠正和预防措施？
• 所采取的措施是否有效？
•对于受到影响的批次产品所采取的措施及原因？
若厂房设施在进行批准前检查（PLI， PAI），则需要通报给FDA检察官污染的事件，并讨论决定下一步如何处理。而且，在检察过程中，药物生产是正常进行的。
找到引发事件的根本原因
首先，确定引发微生物污染的生物体的来源，是来源于水源，环境还是操作人员？
内毒素的污染往往会先考察是否水源被革兰氏阴性的微生物污染,以及和水接触的设施，如管路和设备，是否有进行彻底的清洁及按照相关的要求进行管理。
革兰氏阴性的芽孢或是霉菌往往是由环境引入，包括通过物料和设备的传送以及人员的进出。这些微生物的引入揭示了现有的灭菌措施是不充分的。由于芽孢能够耐受常规的消毒剂，需要对其进行专门的杀孢处理。
事实上，一个完整的调查未必能够找到真正引发污染的原因，所以在调查过程中，需要考虑到所有的潜在因素。
微生物污染的程度
在调查过程中，除了对于常规检查涉及的部分，其他部分的检查也是很重要的，这样才能够有效地发现污染源。以层析过程中的洗脱液污染为例，在调查过程中需要对层析柱的多个位置进行取样分析，尤其是层析柱的接缝处，这一点往往被很多公司忽略而导致无法找到真正的污染源。
查询在过去是否有发生过类似的污染事件，查看相关联设备的清洁记录，包括相关的变更控制，纠正措施，设备及环境的监测数据，巡视检查等。
评估对终产品有潜在影响的因素
确认及评估受到污染事件的产品批次。常见的一个检查中的问题是，调查只是对单批产品进行评估，并没有包含其他受到污染的批次。完善的风险评估应当包含：
• 分析引发污染的微生物,其致病性，能够产生哪些毒素，内毒素，致病因子，代谢产物及副产物。
• 对于检测到生物负荷的位置进行评估，是否会造成终产品的污染风险。
• 评估下游工艺对于微生物代谢产物和内毒素的控制能力，需要考察毒素，内毒素及代谢产物是否可以通过层析及过滤的工艺去除。
• 下游工艺的评估需要包含工艺过程中的所有数据，缓冲液，过滤过程和滤器，以及会促进微生物增殖，代谢产物生成的相关因素，如接触时间。
• 对已确认的微生物代谢产物，需要评估其对于药物在有效期内稳定性的影响。
纠正及预防性措施，批次处理
对于所有的评估，评估后得到的纠正措施，预防性措施，后续有效的检查及问题涉及到的批次产品的处理，都应当记录在案。有时，会需要更多的考察分析数据来支持涉及批次产品的处理。对于污染可能涉及的所有批次药品的分析是至关重要的，这样才能够有效避免污染的产品上市并用于病人。
充分利用改进措施
有效地利用这些发现来评估特定或类似的设备，可以大大地降低微生物污染的风险。在日常操作和维护的过程中，执行升级的措施，对于未来微生物污染的控制都是非常有利的。
尽可能地让检察官的工作变得简单
对于污染事件及相关数据描述尽可能清晰有条理。有条理的文件能够帮助检察官更快地理解事件的来龙去脉。生物负荷事件在检察官的检查列表中排在前位，通常在检查过程中都会有所涉及。
请牢记，我们和FDA检察官沟通的目标是：即将上市药品的安全性，有效性，质量可控性。在应对FDA检查时一定要秉承合作与透明的原则。全面的调查分析会得出有效的纠正预防措施，对于预防今后生物污染事件的再次发生是非常有利的。
Reference：Prepare for an FDA bioburden inspection. Anastasia G. Lolas / M.Sc.（President and Founder of Visionary Pharma Consulting LLC, former FDA reviewer and inspector）
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