国际甲状腺知识宣传周
甲状腺功能异常对心血管疾病的研究进展
甲状腺周
今年 5 月 25~31 日，是第 12 个「国际甲状腺知识宣传周」，简称甲状腺周，是由国际甲状腺联盟（Thyroid Federation International，TFI）发起的，在全球范围内宣传甲状腺健康知识的活动。通过连续十多年的宣传活动，提高了公众对甲状腺疾病的认知。
甲状腺激素是一个多功能的内分泌激素，甲状腺功能异常不单局限于内分泌系统疾病，还对生长发育、新陈代谢、神经系统、心血管系统、生殖系统、消化系统等带来不利影响。
甲状腺激素具有调节心血管功能作用，影响心肌、传导系统和周围血管。甲状腺激素不足可引起高脂血症和室性心律失常，甲状腺激素过多可引起房性心律失常，两者均可引起心力衰竭。针对甲功异常的治疗可以逆转上述心血管疾病[1]。
我国是一个心血管疾病大国，但甲状腺功能异常对心血管疾病的影响还未引起足够的重视。哪些心血管患者需要及时监测甲功？甲状腺功能异常对心血管疾病的进展和预后有哪些影响？
本期我们将根据国外近年对甲状腺功能异常对心血管疾病的研究结果做一些简介。
甲状腺功能异常
对心力衰竭病人的影响
对门诊心衰病人的影响
因心血管疾病就诊的门诊心衰患者中，有相当一部分不需要/不能住院治疗。在这类心衰患者中，甲状腺功能异常对他（她）们的病情进展和预后有哪些不利影响？可以采取哪些有益措施？目前尚未有确切的结论。
美国心脏协会（American Heart Association）推荐对所有心衰患者进行甲功检测 [2]。甲状腺功能异常对心衰患者的影响可能因患者心脏状态的不同而异，即甲状腺功能细微变化对已有心衰的患者影响更为明显。由于门诊患者的突发急症对内分泌功能造成的影响，将干扰甲功的检测结果，限制了之前基于住院心衰患者得到的研究结果的适用范围。
Kannan[2] 及同事对 1365 名门诊的心衰病人，进行了一项前瞻性研究，这是目前纳入门诊心衰病人中甲状腺功能检测的患者最多的队列研究。
该研究调查了心衰患者中甲功异常与心衰的相关性，分析了甲状腺功能异常与纽约心脏病协会（NYHA）制定的心衰分级、房颤发生率、心室辅助装置（VAD）植入、心脏移植或死亡的复合终点之间的关系。这些患者的平均年龄为 57 岁，其中 35% 为女性，大多数患者属于 NYHA II 级中度心衰（45%）或 III 级重度心衰（32%）。
研究发现心衰患者的严重程度与 TSH 升高、游离甲状腺素（FT4）升高和总三碘甲状腺氨酸（TT3）降低密切相关。心衰患者的房颤发生率与 FT4 升高呈正相关（p≤0.01）。亚临床甲减的心衰患者（TSH 4.51-19.99 mIU/L, FT4 正常）其复合终点的风险增加（风险比 1.82）；其中 TSH≥7.00 mIU/L 的亚组心衰患者复合终点的风险更高（风险比 3.25）， 但 TSH 4.51-6.99 mIU/L 亚组的心衰患者复合终点的风险较低（风险比 1.26）。
低 T3 综合征是 TSH 和 FT4 水平在正常参考范围内，但 T3 水平降低的甲功异常疾病。20-30% 的心力衰竭患者中存在低 T3 综合征 [4]。低 T3 水平的心衰患者与心肌纤维化和心肌灌注及代谢异常有关 [3]。低 T3 综合征与较高的全因死亡率相关。在 Kannan[2] 及同事的研究中发现门诊心衰患者的低 T3 综合征患病率为 14%，心衰患者的低 T3 也会增加复合终点风险（风险比 2.12）。
以上结果提示门诊患者亚临床甲减与心衰预后密切相关，患者的不良预后包括需要进行 VAD 植入、心脏移植或死亡。对亚临床甲减进行分层分析，发现 TSH≥7 mIU/L 以及低 T3 与心衰患者发生预后不良事件的风险最高。作者认为对心衰患者应及时监测甲功，以便及时发现风险并采取有利的预防治疗措施[2] 。
目前对于左甲状腺素治疗心力衰竭的研究结论存在不同观点。对心衰大鼠的研究发现静脉输注 T3 提高了大鼠心肌收缩力。对于射血分数降低的心衰患者，短期输注 T3 是安全的 [13]。作者建议对 TSH≥7.0 mIU/L 的亚临床甲减的心力衰竭患者进行左旋甲状腺素的治疗，并有必要开展进一步的 T4 和 T3 治疗心衰患者的临床试验，确定甲状腺激素治疗的潜在益处。
上述 TSH≥7.0 mIU/L 截断值来自于美国心衰患者的研究结果，该值是否适合中国心衰患者的实际情况尚待验证，但是甲功异常对于门诊心衰患者的影响毋庸置疑，因此推荐各级医院对心衰患者进行常规甲状腺功能的检测（至少包含 TSH、FT3 和 FT4 三个指标），以便及时评估甲状腺功能异常对心衰患者的影响。
对住院心衰病人的影响
已有多项基于住院病人的研究发现甲功异常与房颤、心力衰竭的发生具有相关性。甲亢和甲减都会增加发生心力衰竭的风险。亚临床甲减与心力衰竭患者的死亡率存在关联 [7]。
心衰患者中，亚临床甲减患者的死亡率高于甲功正常患者；而无心衰的患者中，亚临床甲减与死亡率无此相关性。研究还对因急性冠心病和心力衰竭入院的患者进行了研究，发现该类患者中亚临床甲功异常与死亡率之间存在相关性 [8]。
对 25390 名心衰患者的荟萃分析表明，TSH 值大于 10 mIU/L 或小于 0.1 mIU/L 的亚临床甲减或亚临床甲亢也与心衰的高发风险相关 [5]。同时研究表明低 T3 综合征也会增加心衰患者的死亡风险 [6] 。
在一个大型的心衰患者的前瞻性队列研究中，发现甲功与临床相关事件显著相关。TSH 增高、FT4 增高和 TT3 降低均与心力衰竭症状严重程度相关，也与 VAD 植入、心脏移植或全因死亡的复合风险增加相关。游离甲状腺素水平也与房颤的发生相关。严重的亚临床甲减与和低 T3 综合征分别增加 3 倍和 2 倍以上 VAD 植入、心脏移植或全因死亡的风险 [1]。
甲状腺功能异常
对冠心病患者的影响
甲状腺激素在心血管系统的发育和功能中有重要的作用。T4 和 T3 通过细胞受体和非基因组途径对心肌收缩力、耗氧量、心输出量、节律、外周血管阻力和血压发挥作用。甲功异常将对心血管产生不利影响，是心血管疾病的危险因素。甲亢导致收缩期高血压、心房颤动、高凝状态。甲减引起舒张期高血压、慢速心律失常、动脉粥样硬化性增加、高脂血症、全身炎症、内皮功能障碍和高凝状态。虽然监测 TSH 是发现甲功异常的灵敏指标，但目前还缺乏 TSH 升高与急性心肌梗死（AMI）患者长期临床结局的研究报道。
亚临床甲减也与血脂异常、高血压、肾功能受损、加速动脉粥样硬化和冠状动脉疾病有关。已有多项研究发现甲功异常与冠心病之间的关系。TSH 水平大于 7 mIU/L 的亚临床甲减与心血管疾病死亡率增加有关[9]。
有研究报道在急性心肌梗死（AMI）的早期甲功出现异常，甲状腺激素对于 AMI 后的心脏重建有重要作用[10]，但缺乏对 AMI 预后的甲功状态的研究。
Seo 推测甲减与 AMI 患者预后的高死亡率有关，他对 1977 名植入药物洗脱支架经皮冠状动脉介入治疗（DES-PCI）的 AMI 患者，进行了甲减与 AMI 预后的研究[11]，对这些患者的中位随访时间为 3.5 年。将患者分为两组，甲功正常组（TSH 正常、FT4 正常）、甲减组（TSH>5.5 mIU/L、FT4 正常或降低）。
比较两组的全因死亡率和心脏死亡率。发现甲减组患者中的房颤、卒中、肾功能不全发生率比甲功正常组高。在两组中的 TSH 升高与全因死亡率分别为（26.0% vs 11.7%），统计学上有显著相关，风险比 2.44。在两组中的TSH升高与心因性死亡率分别为（9.2% vs 4.6%），统计学上有显著相关，风险比 2.10。多元统计分析表明，急性心肌梗死患者 TSH 升高与不良预后相关，TSH 升高可以作为AMI 患者全因死亡的预测因子（校正危险比 1.560）。
作者认为 AMI 患者的甲功状态与预后密切有关，应及时监测甲功。上述 TSH>5.5 mIU/L 截断值来自于对韩国急性心梗患者的研究结果，该值是否适合中国患者的实际情况有待验证。
Vaideeswar[12] 在 5 年间对 681 例死亡病例进行了回顾性的病理学尸检分析的研究。在 181 例缺血性心脏病（急性冠状动脉供血不足、急性心梗、慢性心梗）死亡患者的甲状腺中，58 例（32%）出现甲状腺病理异常，包括单发或多发甲状腺肿 33 例（56.9%），淋巴细胞性甲状腺炎 22 例（37.9%），桥本甲状腺炎 3 例（5.2%），甲功异常的比例高于同期对 500 例非缺血性心脏病死亡的病理分析。因此作者建议对缺血性心脏病患者进行甲状腺超声、甲状腺激素、TSH 和抗甲状腺抗体的检测。
小结
1. 甲功是评估心力衰竭患者预后的重要指标。TSH≥7 mIU/L 的亚甲减心衰患者的预后较差，而 TSH<7 mIU /L 的亚甲减心衰患者预后较好。低 T3 综合征的心衰患者的预后较差。建议对 TSH≥7.0 mIU/L 的亚甲减心衰患者给与左甲状腺素治疗。对进行左甲状腺素治疗的心衰患者，应加强对甲功的监测。
2. 甲功异常对心梗患者的预后有不利影响，因心梗死亡患者中的甲状腺异常比例高于非心梗死亡者。监测甲功是发现心梗患者中甲功异常的灵敏指标。
3. 上述研究结论来自国外心衰和心梗患者的结果，截断值的设置是否完全适合中国患者的实际情况？建议根据实际诊疗工作进行调整，以便符中国甲功异常的心衰和心梗患者的实际情况。
参考文献：
1.Kannan L et al. Thyroid Dysfunction in Heart Failure and Cardiovascular Outcomes. Circ Heart Fail. 2018 December ; 11（12）: e005266
2.Yancy CW et al. 2017 ACC/AHA/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America. Circulation 2017;136:e137–e161
3.Wang W et al. Free triiodothyronine level correlates with myocardial injury and prognosis in idiopathic dilated cardiomyopathy: Evidence from cardiac MRI and SPECT/PET Imaging. Sci Rep 2016;6:39811
4.Ascheim DD, Hryniewicz K. Thyroid hormone metabolism in patients with congestive heart failure: the low triiodothyronine state. Thyroid 2002;12:511–515
5.Gencer B et al. Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure events: an individual participant data analysis from 6 prospective cohorts. Circulation 2012;126:1040–1049
6.Gerdes AM, Iervasi G. Thyroid replacement therapy and heart failure. Circulation 2010;122:385–393.
7.Rhee CM, Curhan GC, Alexander EK, Bhan I, Brunelli SM. Subclinical hypothyroidism and survival: the effects of heart failure and race. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:2326–2336.
8.Li X, Yang X, Wang Y, Ding L, Wang J, Hua W. The prevalence and prognostic effects of subclinical thyroid dysfunction in dilated cardiomyopathy patients: a single-center cohort study. J Card Fail 2014;20:506–512
9.Rodondi N et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. JAMA 2010;304:1365–1374
10 Lymvaios I, Mourouzis I, Cokkinos DV, et al. Thyroid hormone and recovery of cardiac function in patients with acute myocardial infarction: a strong association? Eur J Endocrinol. 2011;165:107-114
11 Seo SM etal. Thyroid stimulating hormone elevation as a predictor of long term mortality in patients with acute myocardial infarction. Clinical Cardiology. 2018;41:1367–1373.
12 Vaideeswar P etal. The thyroid in ischemic heart disease: An autopsy study．Indian Heart Journal . 2018,70: S489-491
13 Holmager P,et al. Long-term L-Triiodothyronine （T3） treatment in stable systolic heart failure patients: a randomised, double-blind, cross-over, placebo-controlled intervention study. Clin Endocrinol 2015;83:931–7.
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