“药害”事件频发，用药安全如何保证？

安捷伦视界

2019.1.31

作者安捷伦

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近年来，频频发生的“药害”事件引发了全社会的高度关注：鱼腥草注射剂，齐二药事件，甲氨蝶呤事件，毒胶囊以及 2018 年备受瞩目的缬沙坦基因毒性杂质和长生疫苗案，每一次都牵动着全国人民的神经。药品安全性保障成为重中之重，其中药物杂质研究及控制则是药品安全性保障的关键要素之一。

俗话说“手中有粮，心中不慌”，对于药物杂质检测来说，则是“手中有‘方’，遇事不慌”，在了解药物杂质检测的妙方之前，不妨先来梳理一下药物杂质的来源分类和监管法律法规吧！

药物杂质来自哪？

药物杂质指的是活性药物成分（API）或药物制剂中无治疗作用或者影响药物稳定性、疗效，甚至危害人体健康的物质。原料药物中的杂质主要来源于以下两个方面：

（1）药物合成过程或起始物料、中间体、溶剂、催化剂，以及反应副产物；

（2）在药品开发过程中，杂质可能由于原料药物成分不稳定、与辅料不兼容，或者是与包装材料发生反应而产生。

药物杂质的含量将影响药品的安全性。因此，药物杂质的鉴别、定量、定性和控制已成为药物开发过程的关键组成部分。

有哪些机构和法规在监管？

目前，许多监管机构都在关注药物杂质的控制，包括人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）、美国食品药品监督管理局（USFDA）、欧洲药品管理局局（EMA）、加拿大药品与健康管理局、日本药物和医疗器械管理局（PMDA）和澳大利亚健康和老龄化的治疗用品部。除此之外，很多官方药典，如英国药典（BP）、美国药典（USP）、日本药典（JP）和欧洲药典（EP），也加入了对原料药和药物制剂中杂质限量水平的规定。

既然已经弄清楚了药物杂质的来源，也有明确的监管法律法规，那是不是说以后就可以避免层出不穷的“药害”事件了？No，当然没有这么简单！杜绝“药害”事件除了需要专业的知识和完善的法律法规，更需要先进的检测手段对制药工艺与质量进行严格把控。

药物杂质该怎么检测？

ICH 指南将原料药物相关杂质分为三个大类，即有机杂质、无机杂质和溶剂残留。常见有机杂质包括反应起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂等；无机杂质则包括试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐及过滤介质、活性炭等；常见的残留溶剂杂质则有69种。

对于上述三类杂质，关键问题在于在工艺开发过程中建立一种可靠的检测方法，并且该方法最终可以得到验证并能够转移到 QA/QC环节。针对受监管的极低浓度杂质（如遗传毒性杂质）开发可靠的分析方法，是这个过程的一大挑战。

为了更好地检测、鉴定、定量和表征原料药和药物制剂中存在的杂质，研发人员需要借助具有高灵敏度和高特异性的稳定分析工具。杂质分析的主要分析手段包括光谱、色谱、质谱以及它们的各种组合（即联用技术），可以根据杂质的特性和分析所需的信息水平选择合适的技术。药物开发中各种复杂的分析问题往往需要采用多种分析技术才能解决。LC/UV、LC/MS、GC/MS、CE/MS 和 LC/UV 等分析技术可提供正交检测和互补的信息，有助于高效解决这些难题。因此，这些技术在药物杂质谱分析（从未知杂质的鉴定到最终结构解析）中起到了重要作用。

表 1. 药物杂质分析常用技术