我国人口老龄化日益明显，老龄人口健康和医疗问题给家庭与社会带来沉重的经济负担。基于“健康老龄化”的国家战略需求和围绕“主动健康”的需求导向，加强衰老相关慢性疾病的防治势在必行。运动可以有效降低和改善2型糖尿病、肥胖症、肌肉萎缩症等在的内慢性疾病发病风险。但是运动导致老年个体骨骼肌损伤和肌肉流失仍是亟需解决的问题之一。因此，老年个体肌肉萎缩分子机理研究和研发有效防治肌肉流失的药物，将有助于提高老年个体运动机能和加快实现“健康老龄化”。近日，广东省科学院微生物研究所、华南应用微生物国家重点实验室谢黎炜研究员团队首次报道骨骼肌衰老Tfr1-Slc39a14功能转化可促进骨骼肌铁离子吸收、蓄积并诱发骨骼肌铁死亡的发生。该研究发现为骨骼肌衰老早期预防和干预提供新的靶点和干预方案（图1），相关成果发表于《Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle》。
图1：衰老骨骼肌铁离子蓄积和铁死亡模式图
程序性细胞死亡（Programmed cell death ，PCD），是生物体发育过程中普遍存在的一种多细胞生物中的细胞按照预定的程序集体自杀的行为，它包括细胞凋亡和自噬两类，是机体和器官发育/再生过程中清除非必需或衰老细胞及已死亡细胞的重要过程。
骨骼肌是运动的主要器官，同时也参与调节全身代谢。肌肉细胞死亡以多种形式发生，如凋亡，坏死和自噬。在再生条件下，细胞死亡、清除和再生受到精准调节，而这些过程异常调节可导致肌营养不良和肌肉流失。而骨骼肌的生长和再生依赖于中胚层形成的成体干细胞—卫星细胞（satellite cells, SCs）。静息的卫星细胞位于肌纤维的基底层和质膜之间，保持自我更新和高再生潜能。当机体受到外部刺激或肌肉损伤后，静息的卫星细胞可被激活，进入细胞周期，增殖和分化，形成新的肌管，进而参与肌肉修复。
铁死亡（Ferroptosis ）是一种新近确定的独特细胞死亡途径，它参与了多种疾病的发生和发展，如癌症、缺血再灌注引起的心肌病、变性疾病、中风等。铁死亡是一种依赖于铁离子和活性氧（ROS）通过脂质过氧化物的累积导致细胞损伤的死亡模式。铁是必需的微量矿物质，是维持骨骼肌正常生理功能（如肌肉细胞分化、骨骼肌生长和肌红蛋白生物合成等）所必需元素。铁经小肠上皮细胞吸收后，进入血液循环，以转铁蛋白结合铁（TBI）的形式与膜表面转铁蛋白受体1（Tfr1）结合，进而被内吞和吸收。Tfr1与肌肉功能障碍相关，肌肉特异的Tfr1缺失会导致生长迟缓，代谢紊乱和致死，表明Tfr1在肌肉生理中的发挥重要作用。
本研究利用转录组测序（RNAseq）比较分析了不同年龄段（2、8、30、60和80周龄）C57小鼠骨骼肌基因表达谱。数据分析结果显示，Tfr1和Slc39a14表达量与小鼠年龄增长分布呈现负相关和正相关关系。且Tfr1蛋白在衰老小鼠（80周龄）骨骼肌和肌卫星细胞中表达下调，铁离子在衰老骨骼肌中累积、非饱和脂肪酸合成增加以及谷胱甘肽代谢紊乱，从而进一步诱发衰老小鼠骨骼肌铁死亡（Gpx4和Fth1表达下调）；铁死亡抑制剂（Ferrostatin-1）腹腔注射能够显著抑制衰老小鼠骨骼肌铁死亡，且显著改善衰老小鼠的运动机能（运动距离和时间）。此外，本研究首次报道伴随骨骼肌衰老，Tfr1 表达降低，Slc39a14表达升高，且在衰老小鼠骨骼肌细胞膜表面富集，增加非转铁蛋白结合铁（NTBI）的吸收，导致骨骼内游离铁离子的累积，诱发骨骼肌铁死亡的发生（图2）。
图2：衰老小鼠骨骼肌铁离子蓄积诱发骨骼肌铁死亡
为进一步研究衰老小鼠肌卫星细胞Tfr1低表达的分子机理，本研究构建了肌卫星细胞特异性Tfr1敲除的小鼠，通过腹腔注射tamoxifen条件性诱导Tfr1敲除，在骨骼肌再生损伤后，发现肌卫星细胞Tfr1敲除的小鼠出现严重的再生障碍，且伴随铁离子累积、非饱和脂肪酸的合成、谷胱甘肽代谢紊乱以及脂质过氧化，诱发骨骼肌铁死亡发生（图3）。此外，在肌内注射CTX后，将作为ferroptosis抑制剂的Ferrostatin-1腹膜内注射到老年小鼠中，以诱导损伤和再生。注射后三十天显著改善了小鼠跑步能力。同时，利用荧光定量PCR检测年轻（小于30岁）和衰老（大于60岁）个体骨骼肌内铁代谢，脂肪代谢和铁死亡基因表达，临床数据表明，除已知的细胞死亡形式（包括细胞凋亡，自噬和坏死病）外，铁死亡是老年骨骼肌中一种尚未识别和报道的细胞死亡形式。
图3：肌卫星细胞Tfr1敲除诱导骨骼肌铁死亡延迟骨骼肌再生
总而言之，目前的研究表明，肌卫星细胞中的Tfr1缺失会导致骨骼肌的再生障碍，并诱导铁死亡的发生。此过程伴随着Tfr1-Slc39a14功能转换，其介导非转铁蛋白结合铁（NTBI）吸收导致骨骼肌中游离铁离子的蓄积。本研究在衰老小鼠的骨骼肌中也观察到了相同的表型，这为开发防止骨骼肌衰老和相关疾病的治疗策略提供了新靶点和新思路。
关于文章作者
本研究的主要完成人，第一作者丁红荣是广东省科学院微生物研究所，华南应用微生物国家重点实验室谢黎炜研究员与广东医科大学朱肖教授联合培养的硕士研究生，共同第一作者陈淑洁博士是谢黎炜研究员的博士后，潘潇寒是谢黎炜研究员的研究助理，代晓霜博士是深圳华大农业应用研究院研究员，负责样本的测序工作。本文的共同通讯作者复旦大学陆炎教授、广东医科大学朱肖教授和南京医科大学附属第一医院的胡军教授参与课题的设计与讨论。
谢黎炜研究员团队
广东省科学院微生物研究所，华南应用微生物国家重点实验室谢黎炜研究员团队近年主要从事肠道微生态与健康方向的研究，借助生物信息学、多种细胞和动物模型以及临床样本，围绕代谢性疾病，例如：肥胖和2型糖尿病，研究骨骼肌、脂肪以及肠道菌群在疾病发生和发展过程中的致病机理，并阐明潜在的分子机理，为疾病的早期预防和治疗提供新靶点、新思路和新方法。相关研究工作发表在JCSM、JCI、Advanced Science等期刊上发表。课题组现公开招聘从事骨骼肌和脂肪代谢相关研究背景的博士后研究人员1-2名。联系方式：xielw@gdim.cn
本研究中麦特绘谱生物科技（上海）有限公司（Metabo-Profile）提供了脂肪酸产品检测服务。麦特绘谱专注于精准医学和健康领域的代谢组学技术服务和科研、临床试剂盒产品研发，致力于成为全球代谢组学研究者合作伙伴。
参考文献
Hongrong Ding, et al. Transferrin receptor 1 ablation in satellite cells impedes skeletal muscle regeneration through activation of ferroptosis. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2021. doi: 10.1002/jcsm.12700.
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麦特绘谱生物科技（上海）有限公司（Metabo-Profile），专注于精准医学和健康领域的代谢组学技术服务和科研、临床试剂盒产品研发，2020年被评为国家级高新技术企业，致力于成为全球代谢组学研究者合作伙伴。
公司依托贾伟教授团队近二十年代谢组学研究及转化经验，拥有自建功能性小分子代谢物数据库JiaLib™、国际领先的代谢组学分析技术平台和全自动化数据处理软件。从成立至今，麦特绘谱已协助客户与合作伙伴发表SCI文章100多篇，累积影响因子500+，包括Cell Metabolism、Immunity、Gut、Hepatology、Microbiome、Nature Communications等期刊；目前已取得软件著作权11项，自主研发专利12项。麦特绘谱已经针对衰老及衰老相关疾病开发出Q300全定量代谢组、宏代谢组、辅酶、核苷酸等绝对定量方法，同时提供最专业的技术支持，为广大客户提供标准化、一站式代谢组学整体解决方案。
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