特别策划 | 2021蛋白组学前沿文章与技术精选回顾——肿瘤篇（一）

精准医学与蛋白组学

2021.12.30

作者景杰生物

TA的动态

景杰生物

2021年12月31日

PTM BIO

2021

！年度回顾

岁末又至，我们的年度盘点也如约而来

2021年，蛋白质组学

尤其是修饰组学研究依旧在蓬勃发展

在此，我们为大家汇总了

2021年度蛋白组学领域重要文章系列解读

以飨读者

// One. 肿瘤蛋白组学精选文章解读

01. 蛋白组学研究发现肺鳞状细胞癌治疗的新靶点（A proteogenomic portrait of lung squamous cell carcinoma）

发表期刊：Cell (IF= 41.58)

发表时间：2021年8月5日

研究团队：麻省理工和哈佛Broad研究所Shankha Satpathy团队

组学技术：蛋白质组学、基因组学、糖蛋白组学、磷酸化修饰组学

研究内容：研究者通过搜集108例未经治疗的原发性肺鳞状细胞癌的肿瘤组织和对应的癌旁组织进行蛋白基因组学分析，并首次涵盖了翻译后修饰，包括磷酸化、乙酰化和泛素化。研究首先获得了5种肺鳞状细胞癌亚型，并按照与他们相关的主要通路、之前RNA聚类相近的信息把他们命名。研究进一步揭示了多个肺鳞状细胞癌精准治疗的新靶点(如NSD3、生存素、LSD1、EZH2），表明Rb磷酸化可以作为CDK4/6抑制剂治疗临床试验的生物标志物。研究进一步探索了翻译后修饰（包括泛素化）之间的串扰对肿瘤代谢的复杂调节机制，并揭示了与诊断、预后或治疗相关的蛋白质组学特征，为未来免疫治疗提供了大量信息。

总的来说，该研究全面揭示了肺鳞状细胞癌的蛋白组学特征，并发现了肺鳞状细胞癌精准治疗的多个新靶点，具有极为重要的临床指导意义。

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02. 蛋白基因组学全面鉴定胰腺癌治疗靶点及早期诊断标志物(Proteogenomic characterization of pancreatic ductal adenocarcinoma)

发表期刊：Cell (IF= 41.58)

发表时间：2021年9月16日

研究团队：美国约翰霍普金斯大学，贝勒医学院和圣路易斯华盛顿大学的合作团队

组学技术：蛋白质组学、基因组学、糖蛋白组学、磷酸化修饰组学

研究内容：研究人员对胰腺癌肿瘤样本进行了多组学联合分析，鉴定到27个蛋白在胰腺导管腺癌中显著过表达，在这21个蛋白中有12个为分泌蛋白，因而可以作为潜在的早期胰腺导管腺癌诊断靶标。磷酸化修饰组学和蛋白质组学的整合分析鉴定到了5对激酶-磷酸化底物在胰腺导管腺癌中显著过表达，鉴于PAK1/2对胰腺导管腺癌的重要性，推测联合抑制PAK1/2 和KRAS下游通路可最大限度地抑制肿瘤细胞的增殖。研究者采用基于转录组学的去卷积方法来鉴定肿瘤中的细胞组成并鉴定得到4个亚型，其中一个亚型具有相对较高的免疫细胞浸润，并伴随着较高的内皮细胞表达，研究人员将这一亚型称之为免疫“热”亚型，进一步研究发现免疫“热”亚型可能受益于免疫治疗法，而免疫“冷”亚型与内皮细胞重塑、糖酵解增加和细胞连接蛋白失调有关。

该研究描绘了驱动 PDAC 表型的分子特征，并为未来假设驱动的转化研究提供了丰富的生物信息学资源。

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03. 蛋白基因组揭示头颈部鳞状细胞癌分型及治疗靶标(Proteogenomicinsights into the biology and treatment of HPV-negative head and neck squamouscell carcinoma)

发表期刊：Cancer Cell（IF=31.74）

发表时间：2021年1月7日

研究团队：贝勒医学院、约翰·霍普金斯大学和美国国家癌症研究所

组学技术：基因组、转录组、蛋白质组、磷酸化修饰组学

研究内容：研究通过多组学联合的方法对108例HPV阴性HNSCC患者进行研究，将所有患者分为三个亚型，并且揭示了其分别对应CDK抑制剂、 EGFR抗体、免疫治疗等三种治疗手段的高度可能性。除此之外，通过对患者蛋白质和磷酸化位点的深入观测，作者还发现了Rb磷酸化可作为CDK抑制剂治疗患者响应（药物有效与否）的重要指标。而EGFR配体，并非EGFR本身表达量变化，极大影响了患者对EGFR抗体疗法的响应程度。

总的来说，该研究利用了多组学联合分析扩展了对HPV阴性HNSCC的生物学理解，并提出了治疗假设，这些假设可以作为未来针对这种侵袭性癌症类型的分子引导准确治疗的临床前研究奠定基础。

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04. 肿瘤微环境渐进式调控急性髓系白血病（AML）治疗抵抗的分子机制(The AMLmicroenvironment catalyzes a stepwise evolution to gilteritinib resistance)

发表期刊：Cancer Cell（IF=31.74）

发表时间：2021年7月12日

研究团队：俄勒冈健康与科学大学Elie Traer教授团队

组学技术：基因组、蛋白质组、磷酸化修饰组

研究内容：研究首先在体外模拟了携带有FLT3-ITD突变白血病细胞的骨髓生长微环境，发现了成纤维细胞生长因子2（Fibroblast Growth Factor 2, FGF2）和早期造血生长因子Flt3配体（Flt3 ligand, FL）通过激活MAPK，PI3K/ AKT信号通路，促使白血病细胞摆脱吉瑞替尼的生长抑制作用，揭示了肿瘤生长微环境在吉瑞替尼治疗急性白血病抗药性的重要作用。进一步结合CRISPR筛选，蛋白质组学和代谢组学阐述了生长因子依赖性和生长因子非依赖性的白血病细胞抗药性机制。这为克服FLT3-ITD急性髓系白血病吉瑞替尼抗药性提供了一种可行的药物联合治疗方案。

综上，该研究揭示了吉瑞替尼治疗FLT3突变急性髓系白血病抗药性的演变过程，发现了骨髓微环境在白血病细胞早期抗药性的促进作用，NRAS突变和脂质代谢与白血病细胞晚期抗药性的密切关系。提出了蛋白激酶Aurora B(AURKB) 抑制剂协同吉瑞替尼的联合用药方案，为克服FLT3-ITD突变急性髓系白血病抗药性提供了新的思路。

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05. 人类胶质母细胞瘤的蛋白质基因组和代谢组学特征 (Proteogenomic and metabolomic characterization of human glioblastoma)

发表期刊：Cancer Cell (IF=31.74)

发表时间：2021年2月11日

研究团队：圣路易斯华盛顿大学医学院丁莉教授联合其他研究机构

组学技术：基因组、转录组、蛋白质组、修饰组 (DNA甲基化，蛋白质磷酸化、乙酰化)、脂质组学和代谢组学

研究内容：研究人员通过整合来自10个平台的蛋白基因组学和代谢组学数据，鉴定到了关键的磷酸化蛋白（如磷酸化的PTPN11和PLCG1），这些磷酸化蛋白是介导致癌途径激活的潜在开关和EGFR-，TP53-和RB1-变异型肿瘤的潜在靶标。使用普通组学方法发现了GBMs具有不同免疫细胞类型的免疫亚型，并通过snRNA-seq进行验证，而这些亚型又与特异性表达和组蛋白乙酰化模式相关。经典类和免疫性低的GBMs中的组蛋白H2B乙酰化主要受BRD，CREBBP和EP300的驱动。全面的代谢组学和蛋白质组学数据证实了IDH突变型肿瘤中各亚型的特定脂质分布和显著各异的整体代谢变化。

这项研究所挖掘聚焦的生物学关系可能有助于GBMs患者分型，并能有效的指导个性化精准治疗。

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06. 磷酸化修饰组学揭示食管癌发生新机制及治疗新靶点(Phosphoproteomics reveals therapeutic targets of esophageal squamous cell carcinoma)

发表期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy （IF=18.187）

发表时间：2021年11月12日

研究团队：中国医学科学院肿瘤医院副院长刘芝华教授团队与山西医科大学崔永萍教授团队

组学技术：蛋白质组学（景杰生物提供）、磷酸化修饰组学

研究内容：该研究对 94 名食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的肿瘤样本以及其中24例配对食管组织进行蛋白质组和磷酸蛋白质组检测，共鉴定出9,042个蛋白质以及26,892个磷酸位点，发现556种差异表达蛋白，发现ESCC不同于其它肿瘤，常见的与肿瘤密切相关的信号通路EGFR、ERK在食管鳞癌中处于被抑制状态。这项研究首次将决定磷酸酶识别底物的磷酸酶结合蛋白（PIP）与磷酸酶本身组成的复合体（PP1-PIP）作为一个独立的磷酸酶单位进行活性预测分析，从而建立了一种适合磷酸酶活性预测分析方法，根据这种方法构建ESCC肿瘤的特征磷酸酶活性谱。发现在食管肿瘤中ESCC中激酶的表达水平变化不是特别明显，但是一大类磷酸酶1（PP1）的结合蛋白（PP1-PIPs）水平在ESCC中显著上调，提示出可以针对这些ESCC特异磷酸酶-磷酸酶结合蛋白（PIPs）组成复合体开发出特异性强的靶向药，通过阻断这些调节蛋白与磷酸酶1（PP1）的结合从而达到治疗效果。

总的来说，该研究首次构建了ESCC肿瘤特征的激酶和磷酸酶活性谱，建立了ESCC特异的信号通路网络并提出适合食管鳞癌的治疗策略。

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07. 磷酸化修饰组学揭示KRAS突变肿瘤的精准治疗新策略(A proteomic andphosphoproteomic landscape of KRAS mutant cancers identifies combinationtherapies)

发表期刊：Molecular Cell（IF=15.58）

发表时间：2021年10月7日

研究团队：中国科学院上海药物研究所的谭敏佳和黄敏团队合作

组学技术：蛋白质组、磷酸化组学

研究内容：该研究对不同组织来源的43株KRAS突变肿瘤细胞进行了系统的蛋白质组学和磷酸化修饰组学分析。通过整合基因组-蛋白质组-磷酸化蛋白质组学数据，研究人员将KRAS突变细胞分为三个具有不同生物学特征的亚型，并进一步实现了对大规模临床肿瘤样本的分子分型，证实了分子分型与KRAS突变肿瘤患者预后密切相关，具有显著的临床意义。在精准分型的基础上，研究深入探索了KRAS突变肿瘤的潜在治疗靶标、治疗药物及药效生物标志物。特别地，该工作通过蛋白磷酸化组学和药敏数据的整合分析，首次提出基于“信号通路互补策略”的联合用药预测方法，据此发现了一系列潜在的具有协同抗肿瘤作用的药物联用组合。研究人员进一步结合贴近临床的肿瘤研究模型，通过大量体内外研究，证实了联合抑制组蛋白甲基转移酶DOT1L和磷酸酶SHP2能协同治疗KRAS突变肿瘤，尤其对恶性程度最高的肿瘤亚型效果显著。

该研究为蛋白基因组学研究提供了一个新的方向和范例。整合蛋白质组学及修饰组学技术与数据，将其和驱动基因（如KRAS突变等）联系起来，结合药敏、预后的验证，探索联合用药的新策略，最终实现分子分型和精准治疗。

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08. 整合多组学揭示低级别浆液性卵巢癌中MEKi治疗敏感相关标志物及新型治疗靶标(Multiomics characterization of low-grade serous ovarian carcinoma identifies potential biomarkers of MEK inhibitor sensitivity and therapeutic vulnerability)

发表期刊：Cancer Research (IF=12.70)

发表时间：2021年1月13日

研究团队：温哥华不列颠哥伦比亚大学Colin C. Collins团队和Mark S. Carey团队

组学技术：蛋白质组学、基因组学、转录组学

研究内容：针对14种临床表征的LGSOC细胞系模型进行了基因组、转录组和蛋白质组的整合分析，结果显示仅在MEKi敏感细胞系中发现KRAS 突变，而在MEKi耐受细胞系中主要发现NRAS 突变，在MEKi敏感和MEKi耐受细胞系中鉴定出COSMIC突变特征的不同模式。相比肿瘤样本，在细胞系中更容易出现CDKN2A/B 和MTAP 基因的缺失，这可能预示着在KRAS/NRAS/BRAF 没有突变情况下具有关键驱动机制。而在预测体外MEKi的功效上，蛋白质组学数据提供了比基因表达数据更好的辨别力。凝缩蛋白 (Condensin)，MCM和RFC蛋白复合物被确定为MEKi耐药细胞系中的潜在治疗靶标。

本项研究表明CDKN2A/B 或MTAP 基因缺失可以通过使用合成致死策略，突出了蛋白质组学作为分子药物预测工具的重要性，并且多元组学方法对于增进对LGSOC分子基础的理解以及将其用于开发新疗法至关重要。