骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是目前世界上最广泛的退变性关节功能障碍性疾病，预计到2020年将成为第四大致残性疾病，是引发人类肢体疼痛和功能障碍的重要原因之一，给患者、家庭和社会造成巨大经济负担【1】。因此，研究骨关节炎病程的潜在分子机制，发现与骨关节炎软骨退变有关的新靶标将为骨关节炎的诊断和治疗提供重要的治疗策略。
图片引自：https://www.practicalpainmanagement.com
近日，中国人民解放军总医院王岩课题组与军事科学院军事医学研究院叶棋浓课题组在Nature Communications上在线发表了题为Hematopoietic PBX-interacting protein mediates cartilage degeneration during the pathogenesis of osteoarthritis的研究论文，首次发现HPIP（Hematopoietic PBX-interacting protein）能够通过表观遗传方式调节基因转录和表达，并参与调控骨关节炎软骨退变进程，揭示了骨关节炎软骨退变基质降解的新机制，为骨关节炎患者的临床诊断和制定治疗策略提供了新的方向。
2013年，叶棋浓课题组在JCI杂志上报道了HPIP在乙肝病毒介导的肝癌细胞生长和转移中发挥重要作用【2】。为研究HPIP在炎症中的作用，研究人员首先通过病理染色、免疫组化和qRT-PCR等对HPIP在骨关节炎患者中的表达水平进行检测，发现HPIP在骨关节炎软骨中表达水平明显升高（下图），提示HPIP参与骨关节炎关节软骨退变病程。
HPIP在骨关节炎软骨中高表达
为更好地研究HPIP基因在软骨中的潜在作用，研究人员通过观察HPIP软骨特异敲除小鼠的表型，发现HPIP软骨特异敲除小鼠相对于对照小鼠表现出明显的骨骼畸形。随后研究人员对HPIP在骨关节炎致病进程中的功能进行了研究。骨关节炎动物模型实验发现HPIP基因敲除能够保护软骨抑制骨关节炎病程。此外，关节腔内注射腺病毒携带的HPIP特异性shRNA能够抑制骨关节炎组织病理学特征（下图）。
抑制HPIP表达能够保护软骨抑制骨关节炎病程
重要的是，研究人员通过体外RNA-seq和ChIP-seq实验发现HPIP能够通过激活WNT信号通路调节骨关节炎软骨退变基质降解（下图）【3】。在机制上，HPIP能够通过与LEF1相互作用促进WNT靶基因的转录。更进一步的研究发现，HPIP能够促进LEF1的转录活性，并通过组蛋白H3K56乙酰化调节WNT信号通路靶基因转录和表达。此项研究为人类骨关节炎软骨退变提供了新的见解，有助于改善骨关节炎患者的健康状况。
RNA-seq实验研究HPIP参与骨关节炎的调控机制
据悉，中国人民解放军总医院冀全博主治医师、军事科学院军事医学研究院徐小洁研究员、北京大学第一医院核医学科康磊主治医师和上海交通大学医学院附属新华医院徐亚梦主治医师为该文章并列第一作者，中国人民解放军总医院王岩主任医师、军事科学院军事医学研究院叶棋浓研究员、斯坦福大学医学院骨科William J. Maloney教授和中国人民解放军总医院王征教授为该文章的共同通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-018-08277-5
参考文献
1. Glyn-Jones S, Palmer AJ, Agricola R, Price AJ, Vincent TL, Weinans H, Carr AJ. Osteoarthritis. Lancet. 386:376-387, 2015.
2. Xu X, Fan Z, Kang L, Han J, Jiang C, Zheng X, Zhu Z, Jiao H, Lin J, Jiang K, Ding L, Zhang H, Cheng L, Fu H, Song Y, Jiang Y, Liu J, Wang R, Du N, Ye Q. Hepatitis B virus X protein represses miRNA-148a to enhance tumorigenesis. J Clin Invest. 123:630-645,2013.
3. Nusse R. & Clevers H. Wnt/beta-catenin signaling, disease, and emerging therapeutic modalities. Cell. 169, 985–999, 2017.
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