抗菌药物通过血脑屏障治疗中枢神经系统感染的研究

对中枢神经系统(central nervous system ，CNS)感染的治疗要求抗菌药物能够通过血脑屏障(blood-brain barrier BBB)，并使CNS中的药物浓度达到足以根除感染病原体的水平。

CNS感染一直都是神经科面临的一大难题，尤其在围手术期，患者一旦发生感染，将严重影响临床疗效与预后，甚至危及生命。虽然抗菌药物广泛应用于CNS感染的治疗与预防，但由于BBB的存在，部分抗菌药物难以有效通过BBB进入CNS，达到有效抗菌浓度，从而影响抗感染效果。通过对抗菌药物透过BBB的研究，为CNS感染的治疗与预防提供重要的理论依据和用药指导，现综述如下。

1.CNS感染的病理生理学病原体通过两种主要机制进入CNS:血液或直接接种(如创伤、分流)。BBB是防御病原体的主要手段，其主要功能是调节CNS的底物进入和维持体内平衡。血脑屏障的内皮细胞形成紧密连接，阻止外来物(如细菌或某些药物)被动扩散到脑实质。对于能够穿透BBB的病原体，低补体水平和有限的宿主防御允许CNS血脑屏障的入侵和传播。最常见的中枢神经系统感染类型包括脑膜炎、脑脓肿、脑炎和脑室炎。每一种感染都与特定的生物体有关，在制定治疗方案时必须要个体化治疗。

2.BBB与CNS疾病的治疗BBB是由脑内的血管内皮细胞通过各种连接蛋白彼此紧密相连，并与周细胞和星形胶质细胞相互作用形成的特殊的细胞屏障系统，用于保证大脑的能量供给和微环境的稳定。血脑屏障的存在对于CNS疾病的诊断与治疗是一把双刃剑。一方面，BBB严格限制血液中的神经毒性物质、炎症因子、免疫细胞等进入CNS，并将CNS 中的代谢产物和神经毒性物质排出脑外；另一方面，BBB也成为治疗药物到达脑脊液与脑组织的天然屏障，给中枢神经系统疾病的治疗带来重大挑战。

3.影响药物透过BBB的因素尽管BBB是对抗CNS感染的最大防御之一，但它也阻碍了中枢神经系统的治疗。为了使治疗有效，抗菌素必须能够达到并维持符合PD活性标准的脑脊液浓度。药物透过BBB受多种因素的影响：

①药物的理化性质：药物的分子量、脂溶性、电离程度。一般来说，药物的分子量越小、脂溶性越高、血浆中电离程度越小的药物，更容易透过血脑屏障。

②药物的血浆蛋白结合率：药物与血浆蛋白结合率越低，其透过BBB的能力就越高。

③尽管BBB是对抗CNS感染的最大防御之一，但它也阻碍了中枢神经系统的治疗。为了使治疗有效，抗菌素必须能够达到并维持符合PD活性标准的脑脊液浓度。药物透过BBB受多种因素的影响：①药物的理化性质：药物的分子量、脂溶性、电离程度。一般来说，药物的分子量越小、脂溶性越高、血浆中电离程度越小的药物，更容易透过血脑屏障。②药物的血浆蛋白结合率：药物与血浆蛋白结合率越低，其透过BBB的能力就越高。③血浆- 脑脊液pH梯度：当脑膜发生炎症时，脑脊液的pH 值下降，使血浆- 脑脊液pH 梯度增加，从而增加药物的通透率。

④脑脊液的蛋白质浓度：当脑膜发生炎症时，脑脊液中的蛋白质浓度升高，导致游离药物浓度降低，削弱其透过BBB的能力。

⑤脑脊液与血液间的渗透压：改变脑组织与血液间的渗透压，可以瞬时改变脑血管内皮细胞连接蛋白的分布，增大其血脑屏障通透性。

⑥内向载体亲和力：血脑屏障上存在一些药物的相互作用、局部脑血流量、药物运载体、给药方式等都会影响药物透过BBB。

4.CNS感染病原菌分布与耐药现状有研究发现CNS感染病原菌分布有以下特点：①以革兰阳性球菌（70%）为主，其中又以凝固酶阴性葡萄球菌（62.1%，表皮葡萄球菌在其中占第一位，为25.2%）为主，其次为金黄色葡萄球菌（9.4%）、肠球菌属（2.8%）。②革兰阴性杆菌仅占约25.2%，其中以不动杆菌属（6.9%）及肠杆菌属（5.0%）为主，铜绿假单胞菌、大肠杆菌及肺炎克雷伯菌分别各占约2%。CNS病原菌耐药现状：中枢神经系统感染病原菌耐药情况严重，革兰阳性菌中，金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌对甲氧西林耐药率分别高达68％和93.3%，对常用抗菌药物均高度耐药，但对万古霉素、***拉宁、利奈唑胺仍保持高度敏感性。革兰阴性病原菌中肠杆菌科细菌产生超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的比例高达75%，鲍曼不动杆菌对多数临床常用抗菌药物的耐药率均超过30%。

5.各类抗菌药透过BBB的能力

5.1　各类抗菌药透过BBB的能力4.1β内酰胺类　β内酰胺类药物分子量约为400Da，血浆蛋白结合率为0~95%，pKa 值为2.75~4，呈弱酸性。此类药物的特点是对于敏感菌存在较高的抗菌活性、副作用发生率较低。此类药物在有炎症脑脊液中的浓度高于无炎症脑脊液。对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌及肺炎链球菌引起的脑膜炎应用青霉素类药物有很好的疗效，但耐药率也在逐年升高，故可以与β 内酰胺酶抑制剂联用以增强其疗效。在头孢菌素类药物中，一代以及二代头孢菌素的血脑通透性较低。一代头孢菌素中头孢唑林在有炎症脑脊液中和无炎症脑脊液中都无法测出药物浓度。二代头孢菌素中头孢呋辛透过BBB的能力较好，是唯一一个可以达到最低抑菌浓度（MIC）的药物。三代头孢菌素中头孢曲松BBB透过率为5%~15%。头孢他啶难以透过正常的BBB，只有当脑膜受损时，BBB透过率才能达到17%~30%。四代头孢菌素中头孢吡肟可通过在头孢菌素类药物中，一代以及二代头孢菌素的血脑通透性较低。一代头孢菌素中头孢唑林在有炎症脑脊液中和无炎症脑脊液中都无法测出药物浓度。二代头孢菌素中头孢呋辛透过BBB的能力较好，是唯一一个可以达到最低抑菌浓度（MIC）的药物。三代头孢菌素中头孢曲松BBB透过率为5%~15%。头孢他啶难以透过正常的BBB，只有当脑膜受损时，BBB透过率才能达到17%~30%]。四代头孢菌素中头孢吡肟可通过炎性BBB，在无炎症时其BBB透过率为10%~15%。五代头孢菌素中头孢洛林酯在无炎症时其BBB透过率为3%，有炎症时可以达到14%~15%]。

5.2 氨基糖苷类　氨基糖苷类药物分子量约为400Da，血浆蛋白结合率较低，具有亲水性，BBB透过率很低，又因其具有耳、肾毒性，其剂量增加范围小，很难在脑脊液中达到有效抗菌浓度，很少用于CNS感染的治疗。

5.3 喹诺酮类　喹诺酮类药物分子量约为300Da，血浆蛋白结合率较低（为20%~40%），中度亲酯，在正常脑脊液和血浆中一般不解离。在脑膜无炎症时，喹诺酮类药物的BBB过率远高于β 内酰胺类药物，如左氧氟沙星可以高达71%。在脑膜出现炎症时，喹诺酮类药物的BBB透过率可以超过70%]。但是，喹诺酮类药物存在明显的神经系统不良反应，发生率约为2.9%，因此喹诺酮类药物在CNS感染治疗中应当慎用。

5.4 磺胺类与乙胺嘧啶类　磺胺类与乙胺嘧啶类分子量为170~300Da，血浆蛋白结合率较高，具有亲脂性]，因此磺胺类与乙胺嘧啶类药物具有较高的BBB透过率。研究表明，磺胺甲嗯唑和甲氧苄啶在脑膜无炎症的条件下，其BBB通透率分别为12% 和18%，炎症条件下可以达到30% 和50%[29]。此类药物可以用于敏感菌（如李斯特菌、星状诺卡菌等）、真菌和寄生虫（如南美芽生菌和弓形虫）导致的CNS感染的治疗。这类药物并不常用，因为其具有较高的细菌耐药性，有研究表明，凝固酶阴性葡萄球菌对磺胺甲嗯唑和甲氧苄啶的耐药性达到了74%。

5.5 糖肽类　糖肽类药物分子量较高（1 400Da 以上），血浆蛋白结合率范围为50％（万古霉素）至90％（***拉宁，具有亲水性，因此糖肽类的血脑透过率较低。万古霉素不能迅速穿过正常BBB进入脑内，但在脑膜炎症时，万古霉素BBB透过率可以成倍增加，达到有效抑菌浓度。因为万古霉素BBB透过率较低，因此如果致病菌对其他药物敏感（如青霉素、头孢菌素等）时，不推荐应用万古霉素。即使对其他药物耐药，应用万古霉素时也需要联合其他药物，不能单独用药。

5.6 大环内酯类　大环内酯类药物分子量较高（约750Da），具有亲脂性，可以抑制P- 糖蛋白，BBB透过率较低，抗菌效果不佳，在神经外科中并不常用。

5.7 抗结核类　一线的抗结核药为异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福平、链霉素，这类药物治疗效果好而副作用低。有研究表明，这些药物的BBB透过率分别为85%、80%、25%、15%、15%，可以看出异烟肼和吡嗪酰胺BBB透过率很高，而乙胺丁醇、利福平、胺链霉素BBB透过率并不理想，但在急性期，炎症可以导致此类药物BBB透过率增高，因此这些药物仍可用于强化期抗结核治疗。

6.小结根据抗菌药物是否容易透过BBB，可将其分为三类：

①较易透过BBB，如磺胺类、利奈唑胺、硝唑类、异烟肼、吡嗪酰胺、部分喹诺酮类等；

②一般不易透过BBB，但能透过有炎症的血脑屏障，如青霉素、头孢呋辛、第三~五代头孢菌素、万古霉素、去甲万古霉素、克林霉素等；

③难以透过BBB，如多数第一、二代头孢菌素类、***拉宁、多数氨基糖苷类、大环内酯类、林可霉素等。根据抗菌药物是否容易透过BBB，可将其分为三类：

①较易透过BBB，如磺胺类、利奈唑胺、硝唑类、异烟肼、吡嗪酰胺、部分喹诺酮类等；

②一般不易透过BBB，但能透过有炎症的血脑屏障，如青霉素、头孢呋辛、第三~五代头孢菌素、万古霉素、去甲万古霉素、克林霉素等；

③难以透过BBB，如多数第一、二代头拉宁、多数氨基糖苷类、大环内酯类、林可霉素等。从有效透过BBB的角度来说，理想的治疗CNS感染的药物应该具有分子量小、亲脂性好、血浆蛋白结合率低、与内向载体亲和力强等特点，当几种药物的抗菌谱、耐药性、毒副作用等类似时，应该选择BBB透过率相对较高的药物，以提高CNS感染的治疗效果，减轻患者的经济负担，促进患者早日康复。

目前也有很多种增加抗菌药物BBB透过率的方式，如选择鞘内或脑室内给药、使用冰片等具有芳香开窍作用的中药辅助给药、使用化学制剂（如高渗溶液）或生物制剂（如血管活性物质）增加BBB的通透性、使用靶向载体或其他药物载体对抗菌药物的剂型进行改造以增加抗菌药物的BBB透过率等。虽然这些方式都可以增加抗菌药物BBB透过率，但是仍然需要对其安全性、有效性、经济性进行多维度的评估，才能用于临床CNS感染的治疗。

参考文献：1，Somand D, Meurer W. Central nervous system infections. Emerg Med Clin North Am.2009;27:89–100.

2，Ziai WC, L*** JJ 3rd. Update in the diagnosis and management of central nervous system infections. Neurol Clin. 2008;26:427–68.

3，Rubin LL, Staddon JM. The cell biology of the blood-brain barrier. Annu Rev Neurosci. 1999;22:11–28.

4，Overturf GD. Defining bacterial meningitis and other infections of the central nervous system. Pediatr Crit Care Med. 2005;6(Suppl.):S14–8.

5，Zhao Z，Nelson AR，Betsholtz C，et al.Establishment and Dysfunction of the Blood-Brain Barrier[J].Cell，2015，163（5）：1064-1078。

6，Obermeier B，Daneman R，Ransohoff RM.Development，maintenance and disruption of the blood-brain barrier[J].Nature Medicine，2013，19（12）：1584-1596。

7，Gaillard PJ，Appeldoorn CCM，Dorland R，et al.Pharmacokinetics，Brain Delivery，and Efficacy in B Pardridge WM.The blood-brain barrier： Bottleneck in brain drug development[J].Neurorx the Journal of the American Society for Experimental Neurotherapeutics，2005，2（1）：3-14。

8，Tellingen OV，Yetkin-Arik B，Gooijer MCD，et al.Overcoming the blood–brain tumor barrier for effective glioblastoma treatment[J].Drug Resistance Updates Reviews & Commentaries in Antimicrobial & Anticancer Chemotherapy，2015，19（10）：1-12 。

9，Marc-André Bellavance，Blanchette M，Fortin D.Recent Advances in Blood–Brain Barrier Disruption as a CNS Delivery Strategy[J].Aaps Journal，2008，10（1）：166-177。

10，Kemper EM，Boogerd W，Thuis I，et al.Modulation of the bloodbrain barrier in oncology： therapeutic opportunities for the treatment of brain tumours?[J].Cancer Treatment Reviews，2004，30（5）：415-423。

11.Spector R.Nature and consequences of mammalian brain and CSF efflux transporters： four decades of progress[J].Journal of Neurochemistry，2010，112（1）：13-23.

12.Agass J，Slack M.Diagnosis，treatment and prophylaxis of meningitis[J].Prescriber，2015，26（8）：21-23.

13.Klekner A，Ga'Spa'R A，Kardos S，et al.Cefazolin prophylaxis in neurosurgery monitored by capillary electrophoresis[J].Journal of Neurosurgical Anesthesiology，2003，15（3）：249-254 .

14.Navas L，King SM，Gold R.Initial therapy of bacterial meningitis with cefuroxime： Experience in 167 children[J].The Canadian Journal of Infectious Disease，1992，3（4）：162-166.

15.Buke AC，Cavusoglu C，Karasulu E，et al.Does dexamethasone affect ceftriaxone [corrected] penetration into cerebrospinal fluid in ** bacterial meningitis[J].International Journal of Antimicrobial Agents，2003，21（5）：452-456.

16.Lagacé-Wiens P，Walkty A，Karlowsky JA.Ceftazidimea avibactam：an evidence-based review of its pharmacology and potential use in the treatment of Gram-negative bacterial infections[J].Core Evidence，2014，9：13-25.

17.Palacios FJJ，Mochón MC，Sánchez JCJ，et al.Validation of an HPLC Method for Determination ofKuriakose SS，Rabbat M，Gallagher JC.Ceftaroline CSFconcentrations in a patient with ventriculoperitoneal shunt-relatedmeningitis[J].Journal of Antimicrobial Chemotherapy，2015，70（3）：953-954.

18.Nau R，Scholz P，Sharifi S，et al.Netilmicin cerebrospinal fluid concentrations after an intravenous infusion of 400 mg in patients without meningeal inflammation[J].Journal of Antimicrobial Chemotherapy，1993，32（6）：893-896.

19.Bergogne-Bérézin E.Clinical role of protein binding of quinolones[J].Clinical Pharmacokinetics，2002，41（10）：741-750 .

20.Pea F，Ferrari E，Pavan F，et al.Levofloxacin Disposition over Time in Aqueous Humor of Patients Undergoing Cataract Surgery[J].Antimicrobial Agents & Chemotherapy，2005，49（6）：2554-2557.

21.Nau R，Seele J，Djukic M，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics in central nervous system infections[J].Current Opinion in Infectious Diseases，2018,31（1）:57-59。

22.Scozzafava A，Owa T，Mastrolorenzo A，etal.Anticancer and antiviral sulfonamides[J].Current Medicinal Chemistry，2003，10（11）： 925-953. 23.Wang EE，Prober CG.Ventricular cerebrospinal fluid concentrations of trimethoprim-sulphamethoxazole [J].Journal of Antimicrobial Chemotherapy，1983，11（4）：385-389.

24.Bailey EM，Rybak MJ，Kaatz GW.Comparative effect of protein binding on the killing activities of teicoplanin and vancomycin[J]. Antimicrobial Agents & Chemotherapy，1991，35（6）：1089-1092.

25.Albanése J，Léone M，Bruguerolle B，et al.Cerebrospinal fluid penetration and pharmacokinetics ofFromm MF.Importance of P-glycoprotein for drug disposition in humans[J].European Journal of Clinical Investigation，2015，33（Supple 2）：6-9.

26.Thwaites GE，Van TR，Schoeman J.Tuberculous meningitis： more questions，still too few answers[J].Lancet Neurology，2013，12（10）：999-1010。