AleCardio研究资助方罗氏公司宣布，基于对药品安全性的担忧和预期疗效的缺乏，数据与安全监测委员会（DSMB）叫停该试验及其他涉及aleglitazar[一种强效过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α/γ双重激动剂]的试验。

    LBCT专场揭晓了具体数据。Ⅲ期AleCardio试验纳入26个国家7226例近期发生急性冠脉综合征的2型糖尿病患者，在标准内科治疗基础上，随机给予aleglitazar150μg/d或安慰剂。截至研究被提前终止时，尽管aleglitazar降低了患者的糖化血红蛋白水平并改善了血脂谱，但未带来心血管获益[主要终点（至首次心血管死亡、非致死性心梗或卒中的时间）组间HR=0.96,P=0.57].Aleglitazar组心衰发生率略高，但无统计学显著性（4.7%对3.8%,P=0.06）；胃肠道出血（HR=1.44,P=0.03）和可逆性肾损害（肌酐水平升高）（HR=2.85,P<0.001）发生率显著较高。

    PPAR激动剂令研发者又爱又恨，其具有独特的多重作用机制和肯定的疗效，但严重和几乎不可预测的副作用导致一些已进入临床试验后期的药物“猝死”,前功尽弃。在aleglitazar之前，其他双重PPARα/γ激动剂如muraglitazar（莫格他唑）和tesaglitazar因心、肾副作用在2006年被放弃，而PPAR-γ激动剂罗格列酮的心血管不良反应令人心有余悸。继续研发这类药物是明智的吗？对这类药物的前景应作何预期？记者邀请河北省人民医院郭艺芳教授发表了观点。

    以PPAR为靶点进行新药研发存在巨大风险，双重或多重PPAR激动剂临床作用更难预测，继续研发此类药物不是明智之举。

    ――郭艺芳教授

    郭教授指出，AleCardio研究结果终止的不仅是aleglitazar这一种药物的研发，或许也预示着PPAR途径干预理念的失败。相信aleglitazarⅢ期临床试验的叫停将在很大程度上挫伤临床医生及药品研发机构对PPAR双重或多重激动剂的热情。长期以来，国内外学者一直渴望一种对心血管系统具有有益影响的降糖药物，因为只有这样的药物才有可能在降低血糖的同时改善糖尿病患者心血管预后，但迄今一直未能如愿。PPAR包括PPAR-α、PPAR-δ和PPAR-γ3个亚型，分别与脂代谢和糖代谢密切相关。我们所熟悉的贝特类药物即以PPAR-α为靶点，噻唑烷二酮类药物以PPAR-γ为靶点。这些药物能降低甘油三酯或血糖，但均未被证实能减少临床硬终点事件。虽然目前我们已对PPAR的生理作用有所认识，但显然非常肤浅，除血脂与血糖之外的更多作用可能不为我们所知。正因如此，以PPAR为干预靶点进行新药研发存在巨大风险，其最终临床作用（包括有益与不利的）难以预测。与单靶点干预相比，双重或多重PPAR激动剂临床作用的不可预测性更大。Aleglitazar及其他几种同类药物的惨淡退场正说明了这样的问题。继续研发以PPAR为靶点的药物显然不是明智之举。