一、药品质量标准的分类
药品是特殊的商品,其质量好坏直接关系到人们的健康和生命安全,为了确保药品的质量和使用安全,在药品的研制、生产、流通、临床使用以及监督管理各个环节中,都需要进行严格的质量管理和质量控制。
药品质量标准是国家对药品质量指标及检测方法所做的技术规定,是药品生产、经营、使用和行政、技术监督管理各部门应共同遵循的法定技术依据。它是现代化药品生产企业和经营企业质量管理和质量控制的重要组成部分,也是药品生产和临床用药水平的重要标志,对于保证药品质量,保障人们用药安全,有效维护人们的身体健康起着重要作用。
根据使用范围的不同,药品质量标准分为以下几种。
1.法定药品质量标准
(1)《中国药典》:它是中国用于药品生产和管理的法典,由国家食品药品监督管理局药典委员会编纂出版,经国务院批准后,国家食品药品监督管理局颁布执行。《中国药典》收载的品种为疗效确切、被广泛应用、能批量生产、质量水平较高、并有合理的质量控制手段的药品。
(2)《中华人民共和国食品药品监督管理局标准》:(以下简称局颁标准或局标准)也由国家食品药品监督管理局药典委员会编纂出版,国家食品药品监督管理局颁布执行。局标准通常用于疗效较好、在国内广泛应用、准备今后过渡到药典品种的质量控制标准。有些品种虽不准备上升到药典品种,但因国内有多个厂家生产,有必要执行统一的质量标准,因而也被收入局标准。此外,局标准中还收载了少数上一版药典收载、而新版药典未收载的品种。
2.临床研究用药品质量标准
根据中国药品管理法的规定,已在研制的新药,在进行临床试验或使用之前应先得到国家食品药品监督管理局的批准。为了保证临床用药的安全和使临床的结论可靠,国家食品药品监督管理局需要新药研制单位根据药品临床前的研究结果制定一个临时性的质量标准,该标准一旦获得国家食品品监督管理局的批准,即为临床研究用药品质量标准。临床研究用药品质量标准仅在临床试验期间有效,并且仅供研制单位与临床试验单位使用。
3.试行药品质量标准
新药经临床试验或使用后,报试生产时所制定的药品质量标准称暂行药品标准。该标准执行两年后,如果药品质量稳定,则药品转为正式生产,此时药品标准称为试行标准。如该标准执行两年后,药品的质量仍很稳定,则试行药品标准将经国家食品药品监督管理局批准上升为局标准。
4.企业标准
由药品生产企业自己制定并用于控制相应药品质量的标准,称为企业标准或企业内部标准。企业标准仅在本厂或本系统的管理中有约束力,属于非法定标准。企业标准一般属于下列两种情况之一:或是所用检验方法虽不够成熟,但能达到某种程度的质量控制;或是高于法定标准的要求。国外较大的企业都有自己的企业标准,这些标准对外通常是保密的。
二、药品质量标准的内容
药品质量标准主要由以下内容或项目组成。
1.名称
药品名称包括中文名称、英文名称和化学名称。中文称系按照《中国药品通用名称》推荐的名称及其命名原则命名,药典收载的中文名称均为法定名称;英文名称除另有规定外,均用国际非ZL药名(international non-proprietary names for pharmaceutical preparations,INN);有机药物化学名称应根据中国化学会编撰的《有机化学命名原则》命名,母体的选定与国际纯粹与应用化学联合会(International Union of Pure and Applied Chemistry, IUPAC)的命名系统一致。
2.性状
药品的性状系药品质量的重要表征之一。性状项下记载药品的外观、臭、味、一般稳定性、溶解度以及物理常数等。臭、味、稳定性、溶解度等属于一般性描述,一般不作为必须检测项目;性状项下的其他内容是有严格约束力的法定内容,对药物的鉴别起重要作用。
3.鉴别
鉴别系指利用药物分子结构所表现的化学性质或光谱、色谱特征,来判断已知药物的真伪,而不是对未知物做定性分析。所用鉴别方法应侧重具有一定的专属性、再现性和灵敏度,操作应简便、快速。性状项下的物理常数也能协助鉴别药物的真伪,因此用于鉴别试验的条目一般仅2~4条,以能证明供试品的真实性为度。鉴别项下一般收载化学别光鉴别法、色谱鉴别法、以及生物鉴别法等方法。
4.检查
检查项下包括药品的有效性、均一性、安全性与纯度要求四个方面。一是有效性,检查与药物疗效有关,但在鉴别、纯度检查及含量测定中不能控制的项自,如颗粒细度、晶型、制酸力以及平均相对分子质量等;二是均一性,检查药厂生产出来的同一批号药品的质量是否均一致,如含量均匀度、溶出度以及质量差异等;三是安全性,检查药物中存在的某些痕量的、对生物体产生特殊生理作用并严重影响用药安全的杂质,如酸度、溶液的澄清度与颜色、无机阴离子、有机杂质、干燥失重或水分、炽灼残渣、重金属以及砷盐等。
5.含量测定
含量测定系指对药品中有效成分的含量进行测定。药品的含量是评价药品质量、保证药品疗效的重要指标。含量测定必须在鉴别无误、杂质检查合格的基础上进行,否则将失去意义。一般采用化学、仪器或生物测定方法。
6.类别
类别系指药品的主要用途或作用分类。如克拉霉素的类别为“大环内酯类抗生素”,叶酸的类别为“维生素类药”,地高辛的类别为“强心药”等。
7.规格
规格系指以每片、每包或每支等为单位的制剂内含有效成分的量。如对乙酰氨基酚(C8H9NO2)片的规格为0.1g、0.3g、0.5g,表示每片含对乙酰氨基酚分别为0.1g、0.3g、0.5g。复方制剂不标示规格或仅标示主要成分的规格。
8.贮藏
药品贮藏项下的规定,系对药品贮存与保管的基本要求,也是药品能否有效用于临床的重要因素之一。药品是否需要低温贮藏,温度、湿度、光照等贮藏条件对药物存在形式有无影响等,一般是通过稳定性试验来确定的。根据药品稳定性的不同,可分别选择遮光、密闭、密封、熔封或严封、阴凉处、凉暗处、冷处以及常温等贮藏条件,以确保药品在有效期内的稳定和用药安全有效。
9.制剂
制剂系指应用制药工艺并配以辅料,将药物的活性成分制成适用于人体使用的各种剂型,如片剂、胶囊剂、注射剂以及颗粒剂等。制剂分为单方制剂和复方制剂,单方制剂的主要成分是一种;复方制剂则是由两种或两种以上成分以不同配比组成。原料药在“制剂”项下列出相应的剂型,如盐酸雷尼替丁“制剂”项下列出“盐酸雷尼替丁片”、“盐酸雷尼替丁注射液”以及“盐酸雷尼替丁胶囊”。
以上项目中,性状中外观与物理常数、鉴别、检查及含量测定属于法定性检测内容,类别、规格、贮藏、制剂等属于指导性条文。
三、《中国药典》解读
1.《中国药典》的主要内容
《中国药典》(Chinese Pharmacopoeia,缩写Ch.P)是国家监督管理药品质量的法定技术标准,由国家药典委员会编纂出版,并经国家药品监督管理部门批准颁布实施。
《中国药典》收载的药品都是疗效确切、被广泛应用、能批量生产、质量水平较高、并有合理的质量控制手段的品种。新中国成立以来,我国已经出版了9版药典,分别为1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005和2010年版。从2005年版开始,药典分成一部、二部和三部。药典一部收载药材及饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单方制剂等;药典二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料等;药典三部收载生物制品,首次将《中国生物制品规程》并人药典。
《中国药典》主要包括凡例、品名目次、正文品种、附录和索引五部分。
(1)凡例:凡例是解释和正确使用《中国药典》进行质量检定的基本原则,并把与正文品种、附录及质量检定有关的共性问题加以规定,避免在全书中重复说明。凡例中的有关规定具有法定约束力。
凡例是药典的重要组成部分,分类项目有:名称及编排,项目与要求,检验方法和限度,标准品、对照品,计量,精确度,试药、试液、指示剂,动物试验以及说明书、包装、标签等,总计九类二十八条。如“冷处”系指2～10℃,“热水”系指70～80℃,正确理解凡例中有关规定,是解读药品质量标准内涵的第一步,必须全面掌握。
(2)品名目次:《中国药典》二部的品名目次分正文品种第一部分和正文品种第二部分。第一部分主要为化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品;第二部分主要为药用辅料。
(3)正文品种:正文品种为所收载的具体药物或制剂的质量标准,又称各论,是药典的主要部分。根据品种与剂型的不同,《中国药典》二部每一品种项下按顺序可分别列有:品名(包括中文名汉语拼音名与英文名)、有机药物的结构式、分子式与相对分子质量、来源或有机药物的化学名称、含量或效价规定、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量或效价测定、类别、规格、贮藏、制剂等。
药物制剂的质量标准编排在相应原料药质量标准之后,所含项目与原料药质量标准相近,但不列出有效成分的分子式和相对分子质量,同时在检查项下增加制剂的检查项目。应指出的是:药典质量标准所涉及的分析方法并不一定采用同一时期药品质量控制的最新技术和仪器,其质量要求也不是最完备的,而是根据所在国的生产工艺、检测条件和水平以及综合国力等多方面的因素来选择和建立的。
(4)附录:《中国药典》二部附录部分记载了制剂通则、药用辅料、一般鉴别试验、分光光度法、色谱法、物理常数测定法、相关滴定法和测定法、一般杂质检查法、特殊检查项目与方法、制剂检查法、生物检定法、放射性药品检定法、试药试纸、滴定液配制与标定、标准品与对照品、相对原子质量表以及各类指导原则等内容。其中各指导原则是为执行药典、考查药品质量所制定的指导性规定,不作为法定标准。
药典附录XV分别收载了试药选用原则及常用试药的物理性质,试液、试纸、缓冲液、指示剂与指示液配制方法,滴定液的配制与标定方法等内容。这是完成检测工作任务而必须进行的准备工作,应通过查阅药典及相应的训练熟悉这些内容。如氢氧化钠试液,规定“取氢氧化钠4.3g,加水使溶解成100mL,即得”。
(5)索引:《中国药典》二部采用“中文索引”和“英文索引”。中文索引按汉语拼音顺序排列,英文索引按英文字母顺序排列。
实际工作时,可以结合“品名目次”及“附录目录”方便、快速地查阅有关内容,如“色谱法”,可以通过索引或附录目录查阅,“青霉素钠”可以通过索引或品名目次查阅。
2.《中国药典》(2010版)的进展
《中国药典》(2010版)分为一部、二部、三部,共收载品种总计4567种,其中新增1386种。药典一部收载药材和饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等,品种共计2165种,其中新增1019种(包括439个饮片标准)、修订634种;药典二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料等,品种共计2271种,其中新增330种,修订1500种;药典三部收载生物制品,品种共计131种,其中新增37种,修订94种。
2010版药典收载的附录亦有变化,其中药典一部新增14个、修订47个;药典二部新增15个、修订69个;药典三部新增18个、修订39个。一、二、三部共同采用的附录分别在各部中予以收载,并尽可能做到统一协调、求同存异。
2010版药典的变化主要体现在以下几个方面。
(1)收载品种有较大幅度的增加:2010版药典积极扩大了收载品种范围,基本覆盖了国家基本药物目录品种范围。此次收载品种的新增幅度和修订幅度均为历版最高。
(2)现代分析技术得到进一步扩大应用:除在附录中扩大收载成熟的新技术方法外,品种正文中进一步扩大了对新技术的应用。如附录中新增离子色谱法、核磁共振波谱法、拉曼光谱法指导原则等。化学药品品种中采用了分离效能更高的离子色谱法和毛细管电泳法;生物制品部分品种采用了体外方法替代动物试验用于生物制品活性/效价测定,采用灵敏度更高的病毒灭活验证方法等。
(3)药品的安全性保障得到进一步加强:除在凡例和附录中加强了安全性检查的总体要求外,在品种正文标准中也增加或完善了安全性检查项目。如凡例中规定所有来源于人或动物的供注射用的原料药均增订“制法要求”。制剂通则中规定,眼用制剂按无菌制剂要求。药典一部对中药注射剂增加重金属和有害元素限度标准。药典二部加强了对有关物质、高聚物等的控制;扩大了对残留溶剂、抑菌剂与抗氧剂、渗透压、细菌内毒素、无菌等的控制。药典三部严格控制生物制品生产过程中抗生素的使用,对添加防腐剂进行了限制,并加强了对残留溶剂、杂质、内毒素残留等的控制要求。
(4)对药品质量可控性、有效性的技术保障得到进一步提升:除在附录中新增和修订相关的检查方法和指导原则外,在品种正文标准中增加或完善了有效性检查项目。如新增电感耦合等离子体原子发射光谱法、离子色谱法,修订原子吸收光谱法、重金属检查法等,组成较完整的控制重金属和有害元素的检测方法体系。药典一部大幅度增加了符合中药特点的专属性鉴别,除矿物药外均有专属性强的薄层鉴别方法,并建立了与质量直接相关能体现有效活性的专属检测方法。药典二部中含量测定或效价测定采用了属性更强的液相色谱法。药典三部对原材料质量要求更加严格,对检测项目及方法的确定更加科学合理。
(5)药品标准内容更趋科学规范合理:为适应药品监督管理的要求,制剂通则中新增了药用辅料的总体要求;可见异物检查法中进一步规定抽样要求、检测次数和时限等;不溶性微粒检查法中进一步统一了操作方法等。药典一部规范和修订中药材拉丁名;明确入药者均为饮片,从标准收载体例上明确了“性味与归经”、“功能与主治”、“用法与用量”为饮片的属性。
(6)鼓励技术创新,积极与国际协调:2010版药典积极推进自主创新,根据中医学理论和中药成分复杂的特点,建立了能反映中药整体特性的色谱指纹图谱方法,以保证质量的稳定、均一。同时,积极引人了国际协调组织在药品杂质控制、无菌检查法等方面的要求和限度。
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