陈慧( 生殖内分泌科副教授) : 先天性肾上腺皮质 增生症最多见的是 21 羟化酶缺乏，主要为非典型患者， 而其他如 17α 羟化酶缺乏也可能出现相应的临床表 现。但 17α 羟化酶发生率更低，且临床表现较为明显 和特异，多出现高血压、闭经、乏力等表现，较多患者合 并生殖腺和生殖道异常，非特异表现的患者少见。大部 分的 17 羟化酶异常导致较为严重的糖皮质激素、盐皮 质激素和性激素的异常，临床表现常常比较明显，不宜 漏诊，大部分的患者基因型为 46，XY，少数不完全型的 17α 羟化酶异常患者为 46，XX，此类不完全型患者临床 表现较为复杂，表现各异，常常容易忽视和漏诊，需要仔 细鉴别。17α 羟化酶缺乏是先天性肾上腺增生症中较 为少见一种，容易导致卵泡和性激素异常，而 PCOS 是 女性最常见的生殖内分泌疾病，也容易导致排卵障碍， 性激素异常，而且可能出现月经紊乱和闭经，两者部分 临床表现有相似之处，容易混淆。在 PCOS 诊断中，最 主要的排除和鉴别诊断的疾病就是肾上腺的疾病，包括 库欣综合征">库欣综合征以及肾上腺皮质增生症等。临床上对库欣 综合征，大部分患者有较为明显的临床表现，常不易误 诊，而羟化酶缺乏由于其不同的表型，容易出现误诊，本 例中反复发生的卵巢囊肿，既往诊断为 PCOS，未能明确 鉴别是误诊的原因。大部分的 17α 羟化酶有顽固的高 血压、低血钾乏力、原发性闭经，第二性征明显异常，合 并皮质醇代谢的异常，但该病例患者无明显的皮质醇受 累的表现，主要以月经紊乱、继发性闭经、孕酮升高、排 卵障碍和卵巢囊肿为表现，临床上极为罕见，在性激素 检查等结果上难以与非典型的 21 羟化酶缺乏鉴别，而 且患者性激素轴受累无明显的低雌激素、低雄激素表 现，高 FSH、高 LH 的表现也不明显，属于较为罕见的不 完全型 17α 羟化酶异常，其临床表现复杂多样，部分到 成年甚至围绝经期才得以诊断，本病例中患者经过多次 检查，最终通过外显子测序，到 34 岁才得以诊断。 对 17α 羟化酶异常的治疗，应根据患者情况，主 要是包括糖皮质激素的替代治疗和性激素替代治疗， 需要结合患者的临床表现对症处理，而对于此类少见 的不完全型 17α 羟化酶异常，由于临床表现和代谢特 点各异，主要还是对症治疗，通过糖皮质激素纠正肾 上腺异常，通过性激素的替代治疗改善第二性征和激 素的异常。本例中，无明显肾上腺糖皮质激素和盐皮 质激素的异常，性激素轴也主要以高孕酮和卵泡发育异 常排卵障碍为主，由于肾上腺受累不明显，可能也是糖 皮质激素疗效欠佳，后期反复孕酮高的原因之一，因此， 应该考虑卵巢来源孕酮的抑制方案，可考虑使用外源性 高效孕激素，通过反馈性抑制内源性 LH，减少孕酮的产 生，可能能够达到一定降低孕酮的效果。
秦朗( 生殖医学科副教授) : 该患者尽管既往有较 多非特异的表现，但未能引起重视，使患者后期才得以 诊断。该患者既往怀疑 PCOS，但是无高雄激素的表现， 主要以月经紊乱为主，但是该患者有反复的卵巢囊肿发 生，术中发现卵巢多囊样改变，且有闭经的表现，后期采 用人工周期，此特征与 PCOS 有一定差异，无高雄激素 表现，尤其是多次性激素检查均提示无高雄激素甚至雄 激素低于正常或者较低水平，与 21 羟化酶缺乏以及肾 上腺皮质增生症容易表现出高雄激素不一致，忽略这一 点可能是未能早期明确诊断的原因。患者反复的单纯 性囊肿提示可能存在排卵异常形成囊肿，这一表现与 PCOS 无优势卵泡以及卵泡发育异常是不一致的，如能 早期考虑到这一点可能有助于早期进一步检查和诊断。 该患者主要以月经紊乱和闭经为表现，肾上腺轴无明显 受累，而先天性肾上腺皮质增生症常见的 21α 羟化酶缺 乏和17α 羟化酶主要以皮质醇代谢异常为主，部分累及 性腺轴，该患者无皮质醇代谢异常的临床表现，生化、电 解质正常，身高、体质量等均无异常，仅表现为性腺轴受 累，相对罕见。从该病例的诊疗过程来看，虽然确实容易 发现其中的异常，但是根据初期的临床表现和辅助检查， 容易漏诊和误诊。对于完全型的17α 羟化酶缺乏或者异 常的患者，由于其表现特异，临床容易早期诊断，对不完 全型则常难以早期诊断。对可疑患者需要进行 17 羟孕 酮的检测和促肾上腺皮质激素( ACTH) 激发试验，部分患者必要时需进行皮质醇代谢产物以及基因检测来明确诊 断。该患者孕酮高，尽管要考虑肾上腺和卵巢来源的孕 激素产生，前期在降调节抑制垂体的情况下，孕酮能够达 到移植的要求，但是孕酮水平在使用雌激素之后再次升 高，提示可能其中酶的活性受到雌激素的影响，如果能够 改变雌激素剂型，如采用雌二醇凝胶或者透皮贴剂，从一 些报道来说，可能达到降低孕酮水平的效果。另一方面 从降调节使垂体脱敏后的反应来说，可能采用高效孕酮 的同时给予一定的雌激素有助于检测对一定水平雌激素 存在情况下的反应，而非单纯的降调节后垂体脱敏的低 雌激素状态，因此采用短效避孕药可能有助于检测降低 孕酮的效果和明确性腺轴的反应，可以尝试采用糖皮质 激素联合短效避孕药降低孕酮。
马黔红( 生殖医学科教授) : 该患者经过激素检查和 基因诊断明确为 17α 羟化酶缺乏症，患者本身无明确的 糖皮质激素系统受累表现，基本上无明显的 17α 羟化酶 缺乏的表现，性分化和性腺异常不明显，身高、血压、电解 质以及基础性激素等均无明显异常表现，临床表现主要 是持续的高孕酮、排卵异常、月经紊乱和继发性闭经，容 易造成诊断的困难，难以早期识别和诊断，尤其是容易与 不典型21 羟化酶缺乏相混淆，需要依赖于基因检测明确 诊断，因为该患者需要解冻胚胎移植，维持正常的孕酮水 平至关重要。子宫内膜转化前需要维持低孕酮水平，才 能有效的准备内膜，并适时转化内膜，使得内膜和胚胎发 育实现同步。该患者使用糖皮质激素早期孕酮能够达到 正常水平，但随着时间延长，孕酮一直高于正常水平，可 能与患者羟化酶异常的特点本身有关，虽然机制不明，患 者一直以性腺轴受累为主，无明显皮质醇代谢的异常表 现，因考虑卵巢可能是孕酮的重要来源，依据两促性腺激 素两细胞理论和卵巢激素合成的通路，降低 LH 水平，可 能降低相关激素的水平，但是在降调节后，少量雌激素就 使得孕激素升高，这可能与相关激素的改变使得 17α 羟 化酶活性改变有关。因此结合孕酮的来源特点，17α 羟 化酶的活性受到血清 LH 水平的调控，低水平 LH 促进 17α 羟化酶活性，高水平 LH 则抑制17α 羟化酶活性。由 于患者17α 羟化酶缺乏为不完全型，可以考虑使用糖皮 质激素抑制肾上腺来源孕酮，短效避孕药炔雌醇环丙孕 酮片( 达英35) 可反馈性地降低内源性 LH 水平来激活 17α 羟化酶，抑制卵巢源性孕酮。尽管采用短效避孕药 可能对子宫内膜容受性有一定的不利影响，但是对比其 他方案，还是相对较好的方案。既往针对高孕酮相关问 题，有提出改变雌二醇剂型能够达到降低孕酮的情况，对 于非特异的 17α 羟化酶异常，尤其该患者为少见的 17α 羟化酶异常的更为罕见的不完全型，临床表现复杂，只能 结合患者自身的特点和临床表现进行相应的治疗。在本 病例，可考虑先试用糖皮质激素联合短效避孕药炔雌醇 环丙孕酮片降低孕酮，待孕酮降低到 3. 17 nmol/L 以下， 再开始雌激素准备子宫内膜。如再次出现孕酮升高，可 考虑改变雌二醇剂型，如雌二醇凝胶准备内膜。
许良智( 生殖内分泌科教授) : 该案例从临床表征 来看，不是典型的羟化酶异常，但相比临床上其它经典 的羟化酶异常，这种非经典的案例更为多见，在 21α 羟 化酶异常中，常常患者表现各异，17α 羟化酶缺乏少见， 但不完全性的表现差异很大，临床罕见，正是由于表现 差异较大，处理更为复杂。尤其是本案例 17α 羟化酶 缺乏未累及肾上腺系统，而以性腺轴受累为主，经用糖 皮质激素早期有效，后期孕酮改善效果欠佳。虽然单纯 的高孕酮，主要可能影响卵泡发育和排卵异常，导致患 者主要以月经紊乱、闭经和不孕为主要特点，如无生育 要求，可行口服短效避孕药或者人工周期调整月经即 可。但对于辅助助孕子宫内膜准备而言，却必须降低自 身孕酮，否则无法进行移植，因此降低孕酮到正常水平 是治疗的主要目标。虽然多数 17 羟化酶缺乏导致的是 肾上腺皮质醇代谢异常，部分累及性腺，性激素表现出 低雌激素，低雄激素，高 FSH 和高 LH 特点，而单纯以孕 酮升高为表现的 17α 羟化酶缺乏症罕见，该例仅累及 性腺的情况反而较难诊断和处理。考虑到孕酮产生的 代谢途径和通路特点，结合肾上腺和卵巢甾体激素合成 代谢方式，低水平的 LH 能够激活 17α 羟化酶，而高水 平的 LH 抑制 17α 羟化酶，因此，通过抑制 LH 水平，可 能达到降低孕酮产生的目的。由于糖皮质激素已经明 确能够一定程度降低孕酮，而且是敏感的，因此针对现 在的高孕酮情况，考虑联合使用糖皮质激素和短效避孕 药方使得孕酮恢复正常的可能性较大。该案例需要结 合自身特点及表现和异常激素代谢的特点进行对症治 疗，方能达到满意的治疗效果。由于联合使用短效避孕 药可能降低患者子宫内膜的容受性，降低解冻移植的妊 娠率，可考虑在糖皮质激素使用的基础上短期联合短效 避孕药一周到两周，监测孕酮，待孕酮达标后直接雌激 素准备子宫内膜，如无效，必要时可以短效避孕药加量 以及联合其他剂型雌二醇准备内膜。
3 后 记
经过专家讨论，考虑联合使用糖皮质激素降低肾 上腺来源孕酮，同时采用短效避孕药较低可能的卵巢 来源的孕酮。经过糖皮质激素联合炔雌醇环丙孕酮 片，每日 1 片，1 周复查孕酮＞6. 34 nmol /L，立即加量 为早晚各 1 片，预处理 14 天后孕酮＜3. 17 nmol /L，给 予戊酸雌二醇 2 mg 每日 2 次共 10 天，反复监测孕酮 水平均低于 3. 17 nmol /L，双层子宫内膜厚度达到 7. 5 mm，给予黄体酮转化内膜解冻移植，移植后 14 天 确定妊娠，移植后 35 天彩超检查见宫内单活胎，孕中 期发生妊娠期糖尿病，给予饮食调整，血糖控制好，于 2020 年 6 月 2 日( 孕 40 周) 行剖宫产终止妊娠活产壹 男活胎，身长 50 cm，体质量 2810 g。
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