一､病例资料
患者,女,30岁,因原发不孕6年来我院生殖中 心求治｡身高156cm,体重49kg,智力发育､表型及 外生殖器均未见异常｡2015年行子宫输卵管碘油造 影检查提示:双侧输卵管通畅｡阴道B超提示左侧卵 巢基础窦卵泡数7枚,右侧8枚｡月经第2天性激素结 果:FSH5.51U/L,LH1.99U/L,E2198.18pmol/L｡ 男方精液化验未见异常,否认家族遗传病史等｡2017 年5月于我中心行宫腔内人工授精一个周期,有排卵 未孕;2019年1月来我中心要求行体外受精-胚胎移 植(IVF-ET)助孕｡经患者夫妻同意后,抽取外周静 脉血进行染色体 G显带分析,患者核型为45,XO,inv (9)(p12q13)[98]/46,XX,inv(9)(p12q13)[2](图1), 其丈夫 核 型 为46,XY,余IVF术前检查未见异常｡ 给予长效曲普瑞林(达菲林,博福-益普生制药,法国) 3.75mg垂体降调节,30d后启动促排,每日促性腺 激素(果纳芬,默克雪兰诺,德国)112.5U 皮下注射, 定期监测性激素水平及阴道B超监测卵泡发育情况; 8d后直径>14mm 卵泡12个,其中>18mm 卵泡 8个,E224552.30pmol/L,予重组人绒毛膜促性腺激 素(r-HCG)(艾泽,默克雪兰诺,德国)250μg皮下注 射扳机,36h后行B超引导下经阴道穿刺取卵,右侧 卵巢>14mm卵泡共5个,依次全部抽吸均未获卵,遂 停止手术｡测血清 HCG 水平,回报数据为126U/L｡ 4h后(距艾泽注射40h)再次抽吸对侧卵巢>14mm 卵泡,共7个,同 时 配 合 进 行 卵 泡 冲 洗,仍 未 获 卵｡ 实验室人员报告显微镜下卵泡液清亮,未见颗粒细 胞｡该IVF周期因未获卵取消｡
图1 患者染色体报告
二､讨论
本例患者染色体核型为45,XO,inv(9)(p12q13) [98]/46,XX,inv(9)(p12q13)[2],既 往 未 见 报 道｡ 45,XO为 Turner综合征(Turner’ssyndrome,TS)的 典型核型,每10万人中有25~50人患病[1]｡TS是 由于 X染色体的部分或完全丢失,从而导致与卵巢 储备发育和维持有关的基因单倍体功能不全,其特 征为卵巢发 育 异 常,典型临床表现为:卵 巢 功 能 衰 竭､原发性闭经､不孕,并伴有个子矮小､外生殖器幼 稚､颈蹼 等[1]｡多 项 研 究 发 现 约15%~30%的 TS 患者有青春 期 的 发 生,并经历正常月经周期,约 有 1%~7%的患者发生自 然 妊 娠[2-4]｡这 有 赖 于 其 卵 巢中存在核型为46,XX 的 细 胞,即 嵌 合 型,嵌 合 现 象可以解释 TS表型异质性和卵巢功能障碍的深度 差异[5]｡既往研究显示45,XO 嵌合比例越高,卵巢 发育不良､不孕的可能性越大,但2016年1项观察 性研究报道两例外周血45,XO[100]的 TS患者自 然妊娠并生育,可能与卵巢内细胞核型与外周血核 型的嵌合比例不同有关[2,6]｡许咏乐等[7]报道20例 TS患者接受试管婴儿助孕,其中15例获得活产,但 多为低比例嵌合｡本例患者异常嵌合比例为98%, 接近纯 45,XO｡但表型及卵巢 功能检测均正常, IVF促排卵过程中卵泡发育及激素监测亦未见异常, 但最终未获卵,取卵日血 HCG 检测正常提示扳机药 物足量,患者为真性空卵泡,最大可能与 TS相关｡
本病例提示我们在临床工作中对不明原因不孕 患者需要考虑遗传因素,建议常规对夫妻双方进行 染色体核型 检 测;对经染色体核型检测已确诊 TS 的患者,需了解 TS患者生育力低下表现形式多样, 同时还可能伴随心血管等其他系统发育异常[8],是 否采取助孕措施需谨慎;对坚决要求接受助孕的 TS 患者,即使表型和卵巢功能检测正常,也需要在助孕 前充分告知助孕中各个步骤可能的不良结局风险并 对身体状况进行全面评估,由患者知情后选择接受 自卵IVF亦或 是 等 待 供 卵｡有 研 究 表 明,部 分 TS 患者在出生或童年早期卵巢中会有少量卵泡残留, 随着冷冻保存技术的进展,给这些患者带来了保存 生育能力并获得子代的希望,由于她们最终都会发 展为卵巢功能衰竭,所以尽早识别并进行卵巢组织 或卵母细 胞 冻 存 成 为 近 年 的 研 究 热 点[3,6,9]｡提 示 我们在临床中需要儿科､妇保科､内分泌科､妇产科 以及生殖科等多学科协作,提高 TS患者识别率,并 尽早进行生育力保存相关知识宣教与流程告知｡
本例患者染色体核型还存在inv(9)(p12q13)｡ inv(9)是最常见的染 色 体 重 排 之 一,不 同 人 群 患 病 率跨度较大,约为1%~3%[10-11]｡多数遗传学家认 为inv(9)是正常人类核型染色体的多态性,没有任 何临床意义;但仍有散发报道提出异议,认为inv(9) 可能与许多疾病或者临床表型相关,如不孕不育､复 发性流 产 以 及 胎 儿 畸 形 等[12-13]｡其 中 有 报 道 指 出 男性inv(9)可以影响精子减数分裂､形态以及活力 甚至于导致无精子症[12],但其是否影响卵子的发育 以及质量仍属未知｡故本例 TS合并inv(9)患者助 孕失败是单独由于 TS还是合并inv(9)原因仍需要 进行更深入的研究;另一方面提示我们在临床工作 中对于inv(9)患者进行胚胎植入前遗传学诊断助孕 咨询时,要结合患者病史,充分告知可能的结局以及 相关研究进展,患者知情后再做选择｡
参考文献略｡
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