1 病例简介
孕妇，25 岁，G3P1，因“停经 22 + 周，超声及核磁共振检测 提示胎儿双侧肾上腺混合性包块，胎盘水泡样改变”于 2020 年 1 月 16 日于湖北省妇幼保健院优生遗传中心就诊。孕妇 停经 33 天检测 HCG 为 2644mIU/ml( 参考值 217 ～ 7138mIU/ ml) ，孕酮 15． 63ng /ml，停经 45 天复查 HCG 为 41609mIU/ml ( 参考值 3697 ～ 163563mIU/ml) ，孕酮 21． 25ng /ml，超声检查 提示宫内妊娠( 胚胎存活) 。妊娠 15 + 周时超声检查提示胎 盘增大，范围约 12． 9cm×12． 3cm×4． 4cm，胎盘实质内大量水 泡样低回声，以胎儿面为主，水泡样病灶旁的实质中有血流 信号。妊娠 20 + 周时复查超声检查提示胎儿腹围 20． 2cm，位 于正常值+2SD 以上。胎儿双侧肾上腺区混合性包块，腹腔 偏左侧肝脏、胃泡下方可见 3． 7cm×1． 8cm×1． 2cm 稍高回声， 形态不规则，未见明显包膜，内可见血流信号穿行。胎盘内 可见多个大小不等，呈水泡样的低回声( 图 1) 。孕妇同时行 胎儿及胎盘核磁共振检测，核磁共振提示胎儿双侧肾上腺区 异常信号，胎儿腹腔近中线区见软组织信号，胎盘呈水泡样 改变。妊娠 22 + 周于本院遗传中心行羊膜腔穿刺术。羊水细 胞核型分析提示胎儿染色体为 46，XX; 羊水细胞单核苷酸多 态性微阵列芯片( SNP-array) 提示胎儿为高比例嵌合型全基 因组单亲二倍体。羊水细胞 DNA 和胎儿父母外周血细胞 DNA 短核苷酸串连重复多态性( short tandem repeat，STＲ) 分 析提示胎儿 70% 细胞为父源性全基因组单亲二倍体，30% 细 胞为双亲源性正常二倍体。孕妇于妊娠 25 + 周因“不规则腹 胀伴见红一天，阴道大量流水 1 + h”于外院入院，2020 年 2 月 6 日经阴道分娩一活早产女婴，体重 1500g，外观无明显畸 形。脐带呈高度螺旋状，胎盘无明显剥离征象，为人工剥离 胎盘。胎盘大体见: 胎盘组织体积增大，质脆，胎儿面绒毛膜 血管迂曲、扩张，母体面见大部分胎盘呈水泡样改变。取部 分胎盘水泡样组织送病检，显微镜下提示绒毛干血管高度扩 张，部分绒毛干显著扩张，滋养叶细胞无显著增生，提示胎盘 间叶发育不良。
2 讨 论
单亲二倍体( uniparental disomy，UPD) 是指两条相同( 同 二体) 或同源( 异二体) 染色体均来源于双亲中的一方。当 UPD 区域受到基因组印记调控时，将会导致印迹基因表达失 衡，而表现出亲源特异性的症状。单亲二倍体最极端情况是 全基因组单亲二倍体( genome-wide UPD，GWUPD) ，即个体每 一条染色体均来源于同一个亲本。众所周知，父源性 GWUPD 在宫内是致命的，因为它表现为葡萄胎，常在 7 ～ 17 周 发生自发性流产。然而，当 GWUPD 呈嵌合状态时，可能有 活产儿的出生。嵌合全基因组单亲二倍体( mosaic genomewide UPD，MGWUPD) 可分为嵌合母源性全基因组单亲二倍 体( mosaic genome-wide maternal UPD，MGWmatUPD) 和嵌合 父源性全基因组单亲二倍体( mosaic genome-wide paternal UPD，MGWpatUPD) 。MGWUPD 极为罕见，目前为止文献报道的 MGWUPD 病例约有 19 例，其中 16 例为 MGWpatUPD，3 例为 MGWmatUPD［1］。本 例 为 我 国 首 例 报 道 的 MGWpatUPD。
2． 1 MGWpatUPD 的临床特点 在 MGWpatUPD 病例中，患 者可出现任何父源性单亲二倍体( paternal uniparental isodisomy，patUPD) 导致的印迹性疾病的表型。其中，最常见表型 为 Beckwith-Wiedemann 综合征。MGWpatUPD 导致的 Beckwith-Wiedemann 综合征表型为脐膨出、巨大儿、巨舌、肾上腺 细胞增生、一侧过度发育、羊水过多、新生儿低血糖，患者患 胚胎和产后肿瘤风险增加［2－3］。本例胎儿超声及核磁共振均 提示胎儿腹围增大，胎儿双侧肾上腺区混合性包块，腹腔内 囊形包块，该胎儿早产后体重 1500g，远高于同龄孕周胎儿体 重，提示胎儿为巨大儿。本例胎儿所有表型与文献报道 Beckwith-Wiedemann 综合征表型相符。 MGWpatUPD 可导致胎盘间叶发育不良( placental mesenchymal dysplasia，PMD) 。目 前 PMD 的 病 因 尚 不 明 确， 11p15． 5 区域父源性印迹基因异常表达是导致 PMD 的病因 之一。PMD 在产前超声中表现为广泛增厚的低回声水泡状 胎盘，需与其他导致水泡状胎盘疾病，如部分性葡萄胎和完 全性葡萄胎与胎儿共存( complete hydatidiform mole with coexistent fetus，CHMCF) 相鉴别。部分性葡萄胎和 CHMCF 的 βHCG 水平均高于该孕龄正常范围，而 PMD 的 β-HCG 水平位 于该孕龄正常范围之内。部分性葡萄胎胚胎染色体为三倍 体，CHMCF 胎儿为正常二倍体，PMD 胎儿为嵌合父源性全基 因组单亲二倍体。此外，彩色多普勒超声也能帮助分辨 PMD 和葡萄胎妊娠。PMD 由于在水泡样病灶旁的实质中有大量 血流信号，在彩色多普勒超声中呈“彩色玻璃”外观，而完全 性葡萄胎在水泡样病灶旁只有少量或没有血液流动［4］。病 理检测是区分葡萄胎妊娠和 PMD 的金标准，葡萄胎妊娠绒 毛间质水肿，滋养叶细胞增生显著，无扩张的绒毛膜血管，与 PMD 可通过绒毛膜血管明显增多、扩张且不伴滋养细胞增生 来鉴别［5］。
2． 2 MGWpatUPD 的检测方法 MGWUPD 可通过 STＲ 分 析、SNP-array 检测、家系全外显子( trio-WES) 或家系全基因 组( tiro-WGS) 测序检测出来。本例首先通过 SNP-array 检测 发现胎儿羊水细胞为嵌合全基因组单亲二倍体，然后通过家 系 STＲ 分析，最终证明胎儿 70% 细胞系是父源性单亲二倍 体，30% 细胞系是双亲源性正常二倍体。但是单人 SNP-array 仅能发现单亲同二体，如临床上怀疑 UPD 时，建议用家系 SNP-array、STＲ、甲基化特异性多重连接探针扩增技术( MSMLPA) 等分子生物学方法协助诊断［6］。
2． 3 MGWpatUPD 的预后 诊断为 MGWpatUPD 胎儿的预 后取决于胎儿各组织器官中父源性单亲二倍体细胞的嵌合 比例，若嵌合比例较低，胎儿仅容易发生早产( 妊娠中位数为 33 周) ，产后婴儿表型大部分正常; 若嵌合比例较高，胎儿易 出现以 Beckwith-Wiedemann 综合征表型为主的多种父源性 单亲二倍体综合征混合表型，产后婴儿患糖尿病及胚系肿瘤 风险增加。对 MGWpatUPD 患者的定期监测，能及时发现病 情变化，尽早进行手术治疗，提高患者生存质量。 嵌合父源性全基因组单亲二倍体属于疑难复杂罕见病 例，胎儿产前超声常表现为 Beckwith-Wiedemann 综合征，胎 盘产前超声表现为广泛增厚的低回声水泡状胎盘，胎盘病理 为胎盘间叶发育不良。结合产前分子生物学检测技术及孕 妇 β-HCG 和产前彩色多普勒超声，可以帮助早期诊断 MGWpatUPD 胎儿。对已诊断为 MGWpatUPD 的胎儿，需及时与孕 妇及家属充分沟通，告知胎儿发生早产、糖尿病及肿瘤的风 险，出生后需对患儿定期监测和治疗，提高患儿的生存质量。
参考文献略。
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