1 临床资料
患者，男，16 岁。因面部暴发性丘疹 2 个月伴 发热 2 周、臀部及四肢关节痛 3 d，于 2019 年 9 月 30 日就诊。2 个月前，患者无明显诱因面部出现大量 炎症性丘疹及结节，迅速增多，于外院按痤疮给予外 用复方多粘菌素 B 软膏，疗效欠佳。2 周前，患者无 诱因出现持续性低热（平均 37.6℃），无畏寒、呼吸 道症状、口腔溃疡、腹痛、腹泻等。当地医院在诊断 不明确的情况下给予头孢类抗生素治疗 7 d（具体药 物与剂量不详），体温恢复正常，但复查血白细胞仍 持续升高，抗生素调整为青霉素类（具体药物与剂量 不详）治疗 2 d 后，白细胞计数无变化。3 d 前，患者 双侧臀部、左踝关节外侧及左胫骨远端伸侧出现持续 性疼痛，影响活动，无夜间及晨起痛规律，活动后疼 痛无缓解。患者既往体健，发病前无上呼吸道感染症 状。系头胎足月顺产，父母健康，非近亲结婚。家族 中无类似疾病者。否认传染病接触史及家族遗传病史。 系统查体 ：发育正常，营养良好，双肺呼吸音清。四 肢关节无红肿，肌张力正常、肌腱反射正常，骶髂关 节压痛、双侧“4”字试验阳性，指地距、枕墙距不 能配合，脊柱无叩击痛，棘突无明显压痛。皮肤科情 况 ：额部、颞部面颊部及颌部对称性分布大量暗红色 丘疹、结节，部分融合，丘疹顶部有脓疱，部分皮损 表面破溃、结褐色痂皮（图 1）；口腔黏膜及掌跖均 无明显异常。实验室及辅助检查 ：血常规中白细胞计 数 19.99×109 /L[ 正常值（4 ～ 10）×109 /L]，中性粒 细胞百分比 86.0%（50.0% ～ 70.0%），中性粒细胞绝 对值 17.21×109 /L[（2.0 ～ 2.8）×109 /L]，红细胞沉 降率（ESR）37 mm/h（0～15 mm/h），C反应蛋白（CRP） 59.56 mg/L（0 ～ 10 mg/L）， 抗 β2- 糖蛋白Ⅰ抗体 22.3 RU/ml（0 ～ 22 RU/ml），降钙素原（PCT）＜ 0.072 ng/ml ；肝肾功能、肌酸激酶、肌红蛋白、自身抗体、 抗链球菌溶血素“O”试验、类风湿因子（RF）、补体、 传染性指标、尿常规等均正常。新型隐球菌抗原、巨 细胞病毒 DNA、EB 病毒 DNA、布鲁氏杆菌凝集试 验、肥达外斐反应试验、结核菌素试验（PPD）、结 核杆菌抗体三项试验均阴性。胸部及骶髂关节计算机 断层扫描（CT）示 ：双肺散在淡片影，右肺尖小磨玻 璃结节，左侧第 6、7 后肋局部骨质形态欠规整 ；双 侧骶髂关节虫蚀样改变，软组织水肿（图 2a）。骶髂 关节磁共振成像（MRI）示 ：双侧骶髂关节间隙狭窄， 关节面下骨髓水肿，周围肌群水肿（图 2b）。彩色多 普勒超声心动图无异常。面部脓性丘疹分泌物细菌及 真菌镜检与培养均阴性。风湿免疫科会诊后初步诊断： ①反应性关节炎 ；②痤疮。治疗 ：针对关节炎症状给 予洛索洛芬钠 60 mg 每日 3 次、甲氨蝶呤（MTX）7.5 mg 每周 1 次、依托考昔 60 mg 每日 1 次、盐酸米诺 环素胶囊 200 mg 每日 2 次、柳氮磺吡啶 500 mg 每 日 2 次（1 周后增至 1 000 mg 每日 2 次）口服。面 部痤疮未进行特殊处理。治疗3 d后，患者仍诉关节痛， 给予左踝关节腔注射复方倍他米松注射液 1 ml、注射 用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子（TNF）受体 - 抗体融合 蛋白 25 mg，同时皮下注射阿达木单抗注射液">阿达木单抗注射液 40 mg 每月 1 次。治疗第 5 天，患者面部痤疮迅速缓解并消 退（图 3a）；第 7 天，关节疼痛症状明显缓解，复查 白细胞计数 11.74×109 /L，中性粒细胞百分比 73.8%， ESR 23 mm/h，CRP 18.1 mg/L，余无异常。修正诊断：SAPHO（synovitis-acne-pustulosishyperostosis-osteitis） 综合征。共治疗 10 d 后患者出院。出院后继续给予 MTX 7.5 mg 每周 1 次、米诺环素胶囊">盐酸米诺环素胶囊 200 mg 每日 2 次、柳氮磺吡啶 1 000 mg 每日 2 次口服。上 述方法持续治疗 2 个月后，患者自行将药量减少至盐 酸米诺环素胶囊 200 mg、柳氮磺吡啶 1 000m g 每周 2 次口服，因疫情原因未遵医嘱注射阿达木单抗。出 院 5 个月后电话随访，患者面部痤疮样皮损自消退后 未复发，遗留部分萎缩和增生性瘢痕（图 3b），关节 痛症状减轻但未完全消退。复查血、尿常规均正常。
2 讨论
SAPHO 综合征是一种少见的表现为皮肤、骨和 关节受累的多系统慢性自身免疫性疾病，其 5 种主 要临床特征包括痤疮、脓疱病、滑膜炎、骨肥厚和 骨髓炎 [1,2]。目前多认为该病好发于中青年女性。骨 与关节病变以胸锁关节、胸肋关节和脊柱最易受累， 髋、骶髂、膝、踝关节等实体骨也可出现炎症改变。 皮肤受累通常先于关节症状之前发生，但也可以在病 程中的任何时间发生，时间间隔无固定规律 [3]。掌跖 脓疱病在皮肤受累中最为常见（60%）[3] ；约 25% 的 患者会出现痤疮或暴发性痤疮 ；偶有坏疽性脓皮病和 Sweet's 综合征的报道 [4]。SAPHO 的病程分为两种 ： 自限性，有 1 年左右的时间跨度，缓解后很少或不发 作 ；慢性病程，表现为急性加重后暂时缓解或持续性 疾病活动。 SAPHO 综合征的皮损组织病理改变表现为中 性粒细胞浸润的无菌性炎症，无特异性且取材方式 有创，因而，皮损活检并不适合作为主要检查手段。 SAPHO 综合征的血清学检查同样缺乏特异性，发作 期可出现 ESR、CRP 升高，抗核抗体（ANA）、RF 及人白细胞抗原 -B27（HLA-B27）大多阴性。本例 患者的血清学检测除白细胞计数、ESR、CRP 升高 外，仅有抗 β2- 糖蛋白Ⅰ抗体的微弱升高，对诊断及 预后的评估意义不大。X 线检查、超声多谱勒、CT、 MRI 等影像学检查是 SAPHO 综合征的主要诊断手 段。CT 可发现早期的胸肋锁骨肥厚、软组织增厚及 脊柱病变，CT 的三维成像还可显示骨侵蚀破坏的程 度 ；关节超声可评估患者滑膜炎程度 ；MRI 检查可早 期发现关节炎及骨质异常信号，及时发现椎体及椎间 盘炎症。全身发射型计算机断层扫描（ECT）可显示 全身关节及骨质代谢情况，即使无临床症状的骨与关 节病变也可被发现，并提示炎症代谢范围及程度，是 诊断及评估 SAPHO 综合征最重要的手段之一 [5]。 SAPHO 综合征的发病机制尚不明确，目前有两 种假说，①感染假说 ：微生物持续低度感染，其中以 痤疮丙酸杆菌最常见 ；②免疫异常 - 自身炎症假说 ： T 淋巴细胞异常激活，外周血炎性细胞因子白细胞介 素（IL）-6、IL-8 高表达，诱导 Th17 细胞分泌 IL17A，Th17/Treg 失衡及核因子 κB 受体活化因子配体 升高，进而导致骨代谢异常和全身性炎症反应。两项 队列研究对基因 PSTPIP2，LPIN2，NOD2，PSTPIP1 和 PTPN22 进行了检测，但均未找到 SNP 或因果突变， 提示 SAPHO 可能是一种多基因疾病 [6,7]。由于单基 因或多基因因子（如先天免疫、炎症小体的成分等） 之间复杂的相互作用，人们越来越认同 SAPHO 可归 入自身免疫性疾病（AID）谱系中。 由于 SAPHO 综合征患者的皮损和骨关节病变出 现时间无固定规律，导致大多数患者曾有先后就诊 于皮肤科和风湿免疫科的经历，向接诊医生又分别 描述了不同器官的就诊需求，导致该病在临床存在较 高的误诊和漏诊率。本例患者正值青春期，处于面部 痤疮的常见发病年龄，就诊皮肤科时也仅以面部暴发 性痤疮为主诉，如临床医生问诊不全面，则该患者将 被漏诊和误治。治疗初期，笔者常规使用非甾体抗炎 药和抗风湿药物，试图控制关节疼痛和改善炎症，但 疼痛无明显缓解，面部皮损无消退 ；在风湿免疫科指 导下联合使用 TNFα 拮抗剂，2 d 后面部痤疮样皮损迅 速消退，继而关节痛消失。进一步证实其面部暴发性 痤疮样皮损实际上是所患 SAPHO 综合征的皮肤表现之 一，而非常见的青春期痤疮。TNF-α 是关键促炎细胞 因子和有效调节因子，包括 IL-1β，IL-6 和 IL-8 等，它 们在炎症急性期反应、诱导和趋化中起着重要作用 [8]。 SAPHO 综合征患者骨标本中 TNF-α 的表达增加，而 TNF-α 又参与了中性粒细胞皮肤病的发病机制 [9]，因 此，TNFα 拮抗剂可以同时有效改善 SAPHO 综合征 的皮肤和骨关节症状 [10,11]。曾有报道在使用 TNF-α 拮抗剂治疗后，骨痛明显改善，但出现新发皮损或 原皮损加重的现象，该作者推测其可能与应用 TNF-α 拮抗剂后痤疮丙酸杆菌被激活有关 [12]。由于是个案 报道，笔者认为①可能与其所使用的 TNF-α 拮抗剂类 型有关 ：不同的 TNF-α 拮抗剂的作用机制有较大差 异，这种疗效的差异性在其他疾病的生物疗法中也 很常见 [13] ；②该疾病可能存在不同亚型的生物学反应变化。anakinra 是一种重组 IL-1 受体拮抗剂，可抑制 IL-1 信号传导，SAPHO 患者中 P2X7-IL-1β 轴失调的研 究支持了使用该靶向细胞因子药物的证据 [14]。IL-1 受 体拮抗剂在改善大多数（85.7%）患者的肌肉、骨骼 症状上表现良好，但对于皮损是无效的。靶向 IL-17 / IL-23 轴的生物制剂改善关节和骨骼症状的有效率 为 57.1%[15]。鲜少有其他生物制剂成功治疗 SAPHO 综合征的报道，且生物制剂多用于慢性病程患者或常 规治疗不理想者。迄今为止，尚无关于生物制剂早期 治疗及其与抗风湿药物（DMARDs）相关性的明确数 据。由于缺乏可靠的生物制剂治疗数据和共享指南，因 此，目前认为联合使用 DMARDs 如 MTXm，有助于提 高疗效、减少抗药抗体的形成和生物治疗的继发性失 败 [16]。本例患者及其家属依从性较差，即使医生反复 告知后仍未按医嘱要求规范用药，未再注射生物制剂 治疗，DMARDs 的维持治疗也非足量、足疗程，导致 关节疼痛症状时有发生，但程度较就诊时减轻，面部 痤疮样皮损消退后无复发。鉴于目前患者的症状缓解 情况，我们有理由推测该患者的病程将被人为延长。 SAPHO 综合征有时可同时出现掌跖脓疱病样皮 损和胸锁关节炎改变，因此，需与关节病性银屑病相 鉴别。有学者认为关节病性银屑病介于 SAPHO 综合 征和脊柱关节病之间，可能有着某种隐匿的谱系联 系。但就目前的诊断标准来看，关节病性银屑病的病 程更漫长，在发生骨改变之前会有更多皮肤、毛发 和甲的慢性病变，当伴有明显发热及关节炎症状时， 皮损也急性进行加重呈正相关性，呈现广泛分布的蛎 壳状斑块。且关节病性银屑病的骨受累多累及手足、 腕、指（趾）末端等小关节，表现为关节边缘轻度肥 大性改变，无普遍脱钙 [17]。而本例患者无银屑病病 史和体征，新发的骶髂关节面虫蚀样破环和骨髓炎 表现无法用关节病性银屑病来解释。根据患者症状、 影像学表现及治疗效果，SAPHO 综合征诊断成立。 综上所述，皮肤科医生在接诊暴发性痤疮样或脓 疱病样皮损患者时，应详细追问病史中是否有持续性 的骨关节症状，尽量减少误诊和漏诊，使 SAPHO 综 合征患者获得早期治疗，提高生活质量。影像学检查 是 SAPHO 综合征确诊的重要依据，如经济条件许可， 应做全身 ECT。慢性或难治性 SAPHO 综合征应用生 物制剂虽然大多可以收获良好的即刻效果，但也应联 合非甾体抗炎药以减少抗药抗体生成和维持缓解期的 治疗，部分 IL-1 抑制剂可能在改善皮损方面效果欠佳。 由于本病倾向于归入 AID 疾病谱系中，且尚缺少对本 病转归的远期观察，因此，应保持对患者的长期随访。
参考文献略。
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