1 病例简介
病例 1，孕妇， 36 岁， G4P2，来曲唑促排卵后受孕。孕 23 周超声示:胎儿较孕周大1 周，羊水指数19cm。孕24 周糖筛 未见明显异常。孕 25 周超声示:胎儿较孕周大 1 周，羊水指 数 18cm。孕 30 周超声示: 胎儿较孕周大 1 周，羊水指数 17cm;空腹血糖4．58mmol/L。孕38 周超声示:胎儿双顶径9． 6cm，头围 33．19cm，腹围 35．17cm，股骨径 7．16cm，羊水指数 17．3cm。超声监测:胎儿舌头持续外露于口外。孕 38+3周经 阴分娩，新生儿出生体重 3650kg，身长 51cm，脐带过长( 约105cm) ，脐带扭转 25 圈，帆状胎盘，出生后舌含于嘴唇之间， 舌体肥大。查体: 眉心、双侧上眼睑见火焰斑，双耳见小线 折，腹部稍膨隆，触诊尚软，哭闹时脐突出，可自行回纳，四肢 无明显异常，见图 1。新生儿超声示:肝胆脾胰、右肾、膀胱未 见明显异常，左侧肾盂分离 0．46cm，脐部血流信号稍丰富，腹 腔内未见明显异常团块。心脏彩超示:卵圆孔未闭。疑诊贝 克威 思-威 德 曼 综 合 征 ( Beckwith-Wiedemann syndrome， BWS) ，婴儿外周血送查基因:( MS－MLPA) 检测发现受检者 染色体 11P15．5 印迹区域 KCNQ10T1 甲基化减低。
图 1 患儿图片 A:巨舌; B:脐疝; C:耳垂线折
病例 2，孕妇， 26 岁， G1P0，自然受孕，双胎妊娠。孕 12 周超声示:双胎其中之一胎儿脐彭出，行唐氏筛查、糖筛及胎 儿羊水穿刺、基因芯片检测均未见明显异常。孕 32 周超声 示:( 1) 羊水过多，一胎儿脐仍膨出( 膨出物为肠管及部分肝 胆囊可能) ;( 2) 双肾增大、回声稍增强;肝脏增大，继续妊娠。 患者于孕 34 周胎膜早破行剖宫产娩出两女婴，身长分别为 45cm、 49cm( 患儿) ，体重分别为 1．8kg( 健儿) 、 3．05kg( 患 儿) 。患儿 1min Apgar 评分 8 分， 10min Apgar 评分 9 分，患 儿脐膨出约 7cm×6cm×5cm，舌体大，伴呼吸困难，腹部膨隆、 四肢未见明显异常。新生儿诊断: BWS 综合征; 先天性脐膨 出;先天性肠旋转不良;新生儿肺透明膜变( Ⅳ级) ;新生儿肺 炎;新生儿低血糖症; 新生儿心肌损害; 新生儿胆汁淤积症; 肝囊肿;新生儿混合性酸中毒。取患儿外周静脉血提取基因 组 DNA，应用 MS-MLPA 技术进行 11p15．5 区域 BWS 相关印 迹基因检测，结果显示印迹中心2 区( IC2) KCNQ1OT1 甲基 化位点丢失确诊为 BWS。产后行脐疝修补术，因出生后婴儿 舌体肥大、呼吸急促、持续低氧，于出生后 2 个月行舌体部分 切除+舌根射频消融术，术后患儿因肺部感染夭折。
病例 3，孕妇， 27 岁， G3P1，自然受孕。孕 28 周发现 胎儿较孕周大伴羊水过多，超声未发现明显畸形。孕 36 周超声提示: 胎儿较孕周大，胎儿腹部脏器肥大，羊水指 数 25．7cm，胎儿舌呈持续外露于口外，考虑 BWS 综合征 可能。患者于孕 38 周剖宫产娩出一男婴，身长 52cm，体 重 4．2kg，脐带过长，胎盘约为正常的2 倍大， 1min、 10min Apgar 评分均为 10 分，婴儿舌体大，含于嘴唇之间。查 体: 双耳见小线折，舌体外露，心肺听诊未见明显异常，腹 部稍膨隆，触诊尚软，四肢无明显异常; 新生儿超声提示: 肝胆脾胰、膀胱未见明显异常，双肾体积明显增大，右肾 7．3cm×4．3cm×4．1cm，左肾 7．5cm×3．9cm×2．8cm，腹腔内 未见明显异常团块。心脏彩超提示: 卵圆孔未闭; 疑诊 BWS 综合征，抽取婴儿外周血送查基因: ( MS-MLPA) 检 测发现受检者染色体11P15．5 印迹区域 IC1 为高甲基化， IC2 为低甲基化，提示存在父源单亲二体性。出生后胎儿 正常喂养，生长发育较快，患儿于生后 7 个月行舌体“V” 型切除术，术后定期随访腹部超声及血 AFP、 NSE，未发现 明显异常。目前患儿 16 个月，能发音“爸爸”、“妈妈”等简单音节，智力及身体发育未见明显异常。
2 讨 论
2．1 流行病学 BWS 综合征为重要的基因印迹疾病之一，发病 率约1/1．4万［1］。BWS 与染色体 11P15．5 印迹区域异常导致的 基因异常表达有关。BWS 综合征最早由 Beckwith 于 1963 年和 Wiedemann 于 1964 年进行描述并命名， 15%的 BWS 是家族性， 85%为散发性，没有种族、性别差异，早期国外报道其死亡率高达 20%，随着医疗水平的提高，目前死亡率已明显降低。
2．2 临床表现及诊断 主要临床特征为巨舌、巨体、脐疝、腹壁 缺损、脐疝、腹部脏器肿大、新生儿低血糖、耳垂线折、耳轮后凹 陷、火焰斑、偏侧肥大、胚胎性肿瘤、羊水过多等。( 1) 临床诊断: 巨舌、腹壁缺损、宫内和出生后过度生长;( 2) 分子诊断:一般采 用甲基化特异性多重链接探针扩增技术( MS-MLPA)检测。
2．3 基因分型 通过分子学诊断，基因共分为5 型:IC1 母方甲 基化获得( IC1-GoM) 5%;IC2母方甲基化丢失( IC2-LoM) 50%;父 方11p15．5 UPD 20%;母方CDKN1C的杂合致病突变5%;11p15．5 重复(父方)，易位或倒位(母方) 1%。
2．4 产前诊断 BWS 难于在产前得到确诊，偶有孕早、中期可 检测到脐膨出，通常较小或无内容物的脐疝，胎儿和胎盘偏大。 孕28周以后一般可诊断 BWS，巨舌主要表现为舌头伸出状态， 这个时期可检测内脏肿大，如肝、 胰、肾脏和脾肿大。产前遗传 学检测需于孕13～14周后进行，保证胚胎的甲基化程度完全( 否 则有假阳性可能) 。如孕晚期疑似 BWS，需行甲基化检测，卫星 分析和CDKN1C基因测序同时进行，减少报告时间。报告可能 获得假阴性结果，主要是 BWS 存在组织嵌合体的情况。病例2 孕期行羊水穿刺及基因芯片筛查，但未采用甲基化特异性多重 链接探针扩增技术( MS-MLPA)检测，故未检测出异常。
2．5 治疗 主要采用对症处理:( 1) 巨舌的发病率占 97%［2］， 60%～70%的巨舌需手术治疗，最佳手术时间为6 个月～1 周 岁［3］。如巨舌引起急性或慢性的上呼吸道堵塞，特别是睡眠窒 息，需更早干预。( 2)低血糖:采用静脉葡萄糖滴注、药物处理或 给予饮食，一般低血糖是暂时的，但某些情况下延续到幼儿期， 严重情况下需手术治疗(切除部分或全部胰腺);( 3)偏侧发育过 度:一般在2岁前发生，由于BWS 患者通常骨骼成熟早，需尽早 治疗;( 4)脐疝:可手术修补;( 5) 肿瘤:需定期监测和随访，尽量 做到早发现、早治疗。 综上所述，目前 BWS 综合征罕见，大部分于出生后确诊。 产前诊断可结合生化、影像及遗传学基因筛查。大部分BWS 综 合征患儿属轻症，预后良好［3］。对于较严重者，若能在产前确 诊，可考虑终止妊娠。若孕中晚期无明显诱因出现脐膨出、巨大 胎儿、羊水过多，晚期超声监测舌体持续外露、腹部脏器肥大， 需 考虑BWS 综合征可能，并及时取羊水或脐带血通过( MS-MLPA)检测，产前诊断需产科、遗传、儿科及新生儿科多学科会诊。
参考文献略。
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