地西泮加重脑膜瘤术后并发丙戊酸钠脑病病例报告

丙戊酸钠脑病（VHE）是一种应用丙戊酸钠所引起的罕见并发症，其临床表现不典型，极易与普通癫痫发作">癫痫发作相混淆。徐州中心医院神经外科曾收治1例脑膜瘤术后并发VHE病例，并于诊疗过程中发现地西泮可能延缓了VHE病情的恢复，现将其临床资料报道如下。

患者，女，55岁，体质量75 kg，因"头晕伴双上肢麻木3年余"于2016年4月2日入我院神经外科治疗。3年余前患者发现每于右侧卧床休息时即感头晕，平卧或左侧卧位时未感不适，平素活动不受影响，间断出现双上肢自远端向近端麻木，持续数分钟可好转，未重视，未作特殊检查。1周前自觉患有"脑梗"来我院神经内科就诊。入院体检：神清语利，神经系统查体无阳性体征。

颅脑MR平扫：左顶部占位，考虑脑膜瘤（图1A、图1B），于2016年4月7日全麻下行开颅脑肿瘤切除术，镜下切除肿瘤范围约4.0 cm×4.2 cm×4.4 cm。术后予以脱水，抗感染治疗，应用丙戊酸钠预防术后癫痫[根据20~30 mg/（kg·d）的药物剂量要求，给予注射用丙戊酸钠600 mg静脉注射，2次/d]，同时丙戊酸钠缓释片500 mg口服，2次/d。患者于手术当天下午麻醉清醒，自觉视力、视野正常，无头痛，神清语利，精神良好，生理反射存在，病理反射未引出，伤口无渗液。术后第2~3天，神清语利，无头痛，无恶心呕吐，无癫痫发作。术后第3天行颅脑MR增强示：脑膜瘤术后，余脑实质未见异常强化（图1C）。

4月11日，患者口角抽搐多次，考虑癫痫小发作，加强抗癫痫治疗，丙戊酸钠用量调整为注射用丙戊酸钠400 mg静脉注射，3次/d；丙戊酸钠缓释片500 mg口服，2次/d。另加用地西泮注射液500 mg静脉注射，1次/d。4月12日查房，神清，但精神较前转差，反应慢，渐加重至朦胧，立即行颅脑CT，未见出血（图1D），急查电解质正常。4月12日22点患者突发神志不清，呼之不应。

体检：神志昏迷，GCS 6分，舌后坠，双侧瞳孔等大等圆，直径3.0 mm，对光反射存在，双侧病理反射阳性，急查血常规，血生化，心肌酶谱，D2聚体，凝血功能，血浆氨测定，未见明显异常。颅脑CT轴向平扫：较上次变化不著，排除脑出血、脑疝（图1E）。血氨：105.0 μmol/L（正常值0~47 μmol/L）。肝肾功能及电解质均未见异常，考虑：昏迷原因待查（脑梗死？安定中毒？丙戊酸钠中毒？）。停用地西泮及丙戊酸钠，予氟马西尼1 mg静脉注射，患者神志短期内稍有好转，2 h后昏迷再次加深，给予乳果糖鼻饲加灌肠，中和血氨，促进氨排出，动态监测血氨水平，注射用盐酸纳洛酮2 mg静脉注射，2次/d。患者于晨5时昏迷程度较前好转，GCS10分，舌后坠较前好转。4月15日晨查丙戊酸钠血药浓度101.5 μg/mL（正常值50~100 μg/mL），血氨40.0 μmol/L，改用卡马西平0.2 g鼻饲，3次/d。4月16日，患者神志较前明显好转，GCS15分，未见肢体，口角抽搐，后病情逐渐好转。4月27日复查头颅CT示左侧额颞部少许硬膜下积液、积气较前片均有吸收（图1F）。4月28日患者出院，随诊3个月未再发癫痫。

图1  患者术前和术后影像学资料

讨论

VHE是一种丙戊酸钠应用后罕见的中枢神经系统副反应，当丙戊酸钠治疗后出现任何形式的意识障碍都应考虑VHE的可能，临床表现为用药数天至数周后癫痫次数增加，意识障碍，嗜睡，甚至昏迷，且呈丙戊酸剂量非依赖性，脑电图检查可见广泛慢波，脑MRI可见双侧苍白球小脑皮质T2高信号，血液检查可见肝功能处于正常范围伴高血氨症，且高血氨症与VHE昏迷高度相关。治疗方案以停用丙戊酸钠为最基本方法，辅以乳果糖排氨，左旋肉碱加速尿素循环等治疗。

本例患者应用丙戊酸钠4 d后出现癫痫发作，加大剂量3 d后，突发意识障碍，头颅CT未见出血梗死灶，肝肾功能正常，而血氨、丙戊酸钠血药浓度升高，符合VHE的诊断。本病例在起初癫痫发作时加用了地西泮治疗。地西泮作为苯二氮卓类药物，具有镇静、抗惊厥、中枢性肌肉松弛以及较弱的催眠作用，通过激活苯二氮卓受体，地西泮可以增强γ-氨基丁酸（GABA）介导的中枢神经系统抑制作用。Dhillon等指出丙戊酸钠会增强地西泮的作用效果，对健康受试者进行的研究表明，加入丙戊酸钠后，地西泮的血浆清除率下降了25%，游离地西泮血浓度增加了90%。而进一步的研究发现丙戊酸可置换与血浆蛋白结合的地西泮，抑制地西泮的代谢。另外，Vinar等的研究也得出类似结论。

本病例地西泮使用时间不长，未见中毒征象，因此考虑地西泮并非导致昏迷的主要因素，此患者在应用氟马西尼对抗地西泮后出现短暂意识状态好转，故地西泮可能是导致患者昏迷的辅助因素之一，加重了丙戊酸钠脑病昏迷的病情进展。本病例VHE诊断明确，予以对症治疗后患者恢复良好，但回顾其诊疗经过亦存在不足，主要包括：（1）现阶段对于地西泮与丙戊酸钠联合作用机制仍未完全阐明，在两药联合应用抗癫痫治疗时，其实用量可能需小于两者分别单独应用时的用量。（2）4月11日癫痫发作时，仅根据临床表现轻易诊断为抗癫痫药物剂量不足，并给予加大丙戊酸钠剂量及加用地西泮的不当处理，没有进一步完善脑电图，头颅MRI等相关检查，忽略了VHE发病的可能性。

本病例提示我们：VHE作为丙戊酸钠应用后罕见的并发症，因为临床表现不典型，极易与一般性癫痫相混肴，在诊疗过程中出现诸如此类情况时，应仔细分析原因完善检查，切不可一味加大抗癫痫药物用量。另外地西泮及丙戊酸钠作为常用药物，已广泛应用于临床抗癫痫治疗，本病例诊治过程中发现地西泮可能延缓了VHE的恢复进程，提示我们在两药合用时应考虑适当减少各自的用药剂量，具体的用药方案有待进一步的研究。