患者，男性，年龄29岁，体重80 kg。B超示双侧甲状腺癌；无特殊既往史及家族史；血常规、肝肾功能、电解质、心电图、心肺功能等检查未见异常；ASA分级Ⅰ级，拟在全身麻醉下行甲状腺全切术。
入室后开放外周静脉通路，生命体征：体温36.5 ℃，呼吸频率20次/min，HR 75次/min，有创动脉血压134/80 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。麻醉诱导：静脉注射咪达唑仑4 mg、异丙酚70 mg、芬太尼0.15 mg和维库溴铵4 mg，常规完成气管插管术，机械通气，维持呼气末二氧化碳分压（PETCO2）35～45 mmHg。麻醉维持：持续吸入异氟醚，间断静脉注射芬太尼和维库溴铵，维持HR 60～100次/min，BP 40～90/50～90 mmHg。
手术临近结束时患者出现PETCO2急剧升高，30 min内升高至105 mmHg、体温升高至42 ℃、血压下降至80/45 mmHg、HR增快至180次/min，查体发现四肢肌肉强直。动脉血气分析结果示：pH值7.2、PaO262 mmHg、PaCO2 76 mmHg、HCO3- 32 mmol/L、BE－2.0 mmol/L，提示呼吸性酸中毒。综合患者上述临床表现及血气分析结果，考虑发生恶性高热，迅速结束手术，同时酒精擦浴、冰毯、冰帽及经胃管灌洗冰盐水行物理降温，静脉输注去甲肾上腺素0.2～0.6 μg·kg－1·min－1维持血压，经4.5 h依次静脉输注生理盐水2 000 ml、琥珀酰明胶1 000 ml、钠钾镁钙葡萄糖注射液500 ml和羟乙基淀粉250 ml，输注速率833 ml/h，肌肉注射异丙嗪25 mg、静脉注射地塞米松10 mg。本院无恶性高热特效药物丹曲林，"美国微笑行动组织云南办事处"有该药并愿意免费提供，70 min后该组织将丹曲林送至麻醉科，立即静脉输注120 mg丹曲林（0.75 mg·kg－1·h－1）。给药后200 min患者生命体征好转，体温37.0 ℃、呼吸频率20次/min（呼吸机辅助呼吸，A/C模式）、HR 144次/min、血压130/70 mmHg（去甲肾上腺素0.2 μg·kg－1·min－1维持），转入ICU继续治疗。转入后立即复查动脉血气分析，结果示：pH值7.23、PaO2 51 mmHg、PaCO2 72 mmHg、HCO3- 21.4 mmol/L、BE－6.4 mmol/L，提示呼吸性酸中毒合并代谢性酸中毒。右肘正中静脉采集血样，测定血肌酸磷酸激酶活性14 598 U/L，血肌红蛋白浓度10 220 μg/L，血钾5.45 mmol/L，尿肌红蛋白浓度12 118 μg/L。
转入ICU后继续静脉输注丹曲林80 mg/4 h，持续1 d，给予冰毯降温、呼吸机辅助呼吸、补液、维持水电解质平衡、持续性肾脏替代治疗以纠正酸碱失衡及清除肌红蛋白等治疗，HR和BP平稳，术后2 d拔除气管导管，体温逐渐降低，术后7 d体温恢复正常。术后10 d转回普通病房，术后15 d康复出院。
术后10 d采集静脉血样，送北京协和医院行基因测序，发现一个罕见点突变：蓝尼定受体1型（RYR1）基因第7 318位碱基由A突变为G，导致其编码蛋白质的第2 440位氨基酸由蛋氨酸变成缬氨酸（RYR1，C.A7318G，P.M2440V），人类基因突变数据库（HGMD）未见报道。
讨论
恶性高热的诊断基于临床表现或实验室检查。在全身麻醉过程中恶性高热的临床表现包括：心动过速、难以解释的PETCO2急剧升高、肌肉强直、酸中毒、高热以及横纹肌溶解；最常见以及最早出现的征象为难以解释的心动过速，伴随PETCO2急剧升高。
一项研究分析了从1987年至2006年在北美恶性高热注册处登记的286例个案报道，恶性高热患者最常见的首发临床征象为高碳酸血症（38.0%）、心动过速（31.1%）、咬肌强直（20.8%）；高热仅为3.9%患者的首发临床征象，但在63.5%的患者中前三种出现的临床征象中包含高热。78.6%的患者出现横纹肌溶解及呼吸性酸中毒，只有26.0%的患者出现代谢性酸中毒。
该例患者，具有恶性高热的临床表现：肌肉强直、PETCO2急剧升高、高热、心动过速、酸中毒、高血钾和横纹肌溶解。参照文献中恶性高热临床诊断标准，可确诊本例患者发生了恶性高热。
恶性高热易感者在不接受全身麻醉的情况下终生无症状，但是对恶性高热易感者特别是对先证者及其直系亲属进行恶性高热的实验室检查却非常重要，因为其直系亲属可能会在全身麻醉过程中发生恶性高热，如果不能及时诊断及处理，可危及患者生命。对恶性高热易感者通过选择不同的麻醉药物将可有效避免恶性高热的发生。恶性高热易感者实验室诊断的金标准为体外骨骼肌收缩实验。
McCarthy等发现了RYR1基因的一个突变，随后分子遗传学检测建议用于恶性高热易感者的诊断。肌肉兴奋收缩耦联过程中，肌浆网上的钙离子通道，是蓝尼定受体基因编码的。氟烷、安氟醚等麻醉药可特异性地结合异常的RYR1，触发肌浆网的终末池释放Ca2＋至肌浆中，而肌浆网对Ca2＋的重吸收发生障碍，使肌纤维呈持续性强直收缩，产生大量体热。有研究表明，RYR1基因异常是大部分恶性高热发生的分子生物学基础。到目前为止在50%～70%恶性高热易感者中发现与恶性高热有关的RYR1基因突变已经超过400个。除RYR1基因外，有研究已发现下列基因与恶性高热的发生也有关：（1）17q11.2-q24上编码二氢吡啶受体亚单位的基因MHS2；（2）7q21-22上编码L型Ca2＋离子通道226亚单位的基因MHS3；（3）3q13.1上的基因MHS4；（4）1q32上编码Na＋离子通道α亚单位和L型Ca2＋离子通道β和γ亚单位的CACNAIS基因MHS5。在部分恶性高热易感者中未发现相关的基因突变。
并非所有的基因突变对于恶性高热都有临床意义，只有会导致肌浆网Ca2＋释放失控的基因突变才能用于恶性高热易感者的诊断。欧洲恶性高热研究组建立了判断基因突变是否具有临床意义的标准。在已知众多RYR1基因突变中，只有34个RYR1基因突变会影响肌浆网Ca2＋释放，从而可用于恶性高热易感者的诊断。本例患者，行基因测序发现一个RYR1基因罕见点突变，第7 318位碱基由A变成G，导致其编码蛋白质的第2 440位氨基酸由蛋氨酸变成缬氨酸（RYR1，C.A7318G，P.M2440V），人类基因突变数据库（HGMD）未见报道，有可能是具有临床意义的基因突变。
综上所述，建议患者直系亲属进行基因测序，若存在相同的基因突变则建议行体外骨骼肌收缩实验以明确是否为恶性高热易感者，从而进一步判断该基因突变是否具有临床意义。也可对具有相同基因突变的直系亲属进行随访，若进行全身麻醉而没有发生恶性高热可排除该基因突变具有临床意义。
首页
