Keutel综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其典型临床特点为末节指骨短小，面中部发育不良，软骨异常钙化，外周肺动脉狭窄和听力损害。目前国内报道Keutel综合征仅有1例，国外报道也非常罕见。现对山东大学附属省立医院儿科2015年7月收治的1例Keutel综合征患儿的临床特征进行总结报告，以期提高儿科医师对本病的认识，避免漏诊和误诊。

1　临床资料

患儿，男，年龄4个月2 d，因"咳嗽40余天加重伴喘憋7 d"入院。患儿系第1胎，第1产，孕40周＋5，自然分娩，出生体质量3.6 kg，出生一般情况好。既往有"鼻中隔偏曲"史。其父母均体健，否认近亲结婚，否认家族遗传病史。

体格检查：神志清，精神差，营养发育可，呼吸急促，口周发绀，面中部发育不良，鼻梁低平(图1)，咽部充血，三凹征阳性，双肺呼吸音粗，闻及散在中细湿啰音及哮鸣音。心率162次/min，心音略钝，律齐，心前区未闻及病理性杂音。双上肢末节指骨短小(图2)。

图1Keutel综合征患儿面中部发育不良，鼻梁低平

图2Keutel综合征患儿末节指骨短小

胸部X线显示气管-支气管钙化影(图3)；胸部CT＋呼吸道三维重建提示符合肺炎CT表现，气管软骨钙化表现(图4)；超声心动图未查。患儿对声音刺激反应敏感，未行脑干诱发电位检查。院外痰培养2次，培养出卡他布兰汉菌及草绿色链球菌。血清钙正常，其他血液化验检查基本正常。由于患儿家长拒绝，未行相应基因检测。

图3Keutel综合征患儿胸部X线显示气管-支气管钙化影

图4Keutel综合征患儿胸部CT横断位显示气管软骨钙化

入院后给予抗感染、雾化吸入、呼吸机辅助呼吸等对症支持治疗22 d，好转出院。出院7个月时随访，健康状况良好。

2　讨论

Keutel综合征是1971年由Keutel等首先描述，患病率约为1/1 000 000，是一种罕见的常染色体隐性遗传综合征。其具体发病机制不详，但MGP编码基因突变被认为是引起Keutel综合征的原因。Munroe等将本病的致病基因定位于常染色体12p12.3-13.1。基质γ-羧基谷氨酸蛋白(MGP)是一种细胞外基质蛋白和钙化抑制剂，其属于gla蛋白质家族，包括骨钙素和一些凝集因子，是一种维生素K依赖性蛋白质，主要由软骨细胞和血管平滑肌细胞合成，分布在不同的组织中，如肺、心脏、肾、软骨和骨等。有研究表明，MGP缺失会导致大量的动脉中膜钙化，而MGP的羧化作用可以在防止动脉钙化方面起到有益的影响。因此，本病可能的发病机制为：MGP编码基因突变导致MGP缺乏或活性明显降低，使其抑制钙化作用减弱或消失，出现体内多发异常钙化。由于MGP以剂量依赖方式抑制钙化，故症状轻重不一。包含本病例，国内外现共报道34例病例，包括27个家庭，其中有16个家庭来自中东地区的阿拉伯血统，均为近亲婚配，提示近亲婚配为本病高危因素之一。

在Keutel综合征的主要临床表现中，本例患儿具有末节指骨短小、鼻梁低平，面中部发育不良、软骨异常钙化的典型临床特征。另外，目前共有7例被报道有气管狭窄表现，本例未发现此表现。其他新发现的临床表现方面，Bosemani等报道了来自中东地区家庭的3位患者，长期随访发现合并有烟雾综合征，可能的原因为MGP缺失导致大量的动脉中膜钙化，继而导致脑内血管堵塞或狭窄。Khosroshahi等对4例患者进行长达26年的随访，观察到患者有皮肤松弛、女性患者易自然流产、大脑白质异常、视神经萎缩及血管中间层受影响等表现。

Keutel综合征典型的影像学表现为散发的软骨异常钙化。笔者对34例患儿进行统计，在有描述的31例中均有软骨异常钙化表现，最常见的部位为喉-气管-支气管，其他部位有听小骨韧带、肋软骨、耳廓、动脉管壁、脑组织等。CT扫描可更加直观地了解钙化及狭窄部位，X线平片还可了解肢端、指(趾)骨骼改变，并可与其他类型斑点性软骨发育异常进行鉴别。Miller复习了15例文献报告，比较后发现其中一个明显的X线表现为：第1至第4指末节指骨短小，第5指末节指骨正常，这一临床特征高度提示诊断Keutel综合征，特别是女性患者更符合此特征。本例患儿有末节指骨短小表现，但未能行指骨X线检查。根据本病临床体征及影像学表现，需注意与X-连锁点状软骨发育不良、Williams综合征、复发性多软骨炎、喉软骨瘤等相鉴别。

在Keutel综合征的治疗方面，由于该病罕见，临床病例甚少，具体发病机制不明，尚无有效治疗方法，主要为对症支持治疗。Cranenburg等通过对1例确诊为Keutel综合征的16岁男童进行长期补充维生素K治疗研究发现，补充维生素K并不影响患者的MGP活动，但可能对患者的MGP羧化作用产生有益的影响，维生素K缺乏可导致MGP羧化作用降低，从而影响其生物活性，增加组织中MGP所需维生素K，可能增强其钙化抑制活性，从而减缓软骨、动脉壁或其他软组织的进展性钙化。显然，研究MGP的羧化作用在Keutel综合征的治疗方面具有一定的潜力。

对临床上有呼吸困难、面中部发育不良、末节指骨短小、软骨异常钙化表现的患儿应考虑Keutel综合征的可能。此外尚需进一步随访观察其临床表现，并探究其发病机制及治疗方法。