本病发病机制尚不明确，有不少人根据免疫组化研究P53肿瘤蛋白表达的检测与文献上鳞状细胞癌的报告相同，从而认为角化棘皮瘤为一种退行性鳞状细胞癌亚类，角化棘皮瘤中的炎症细胞浸润大多为由白介素2和黏附分子激活的CD4+T淋巴细胞与鳞状细胞癌的炎症浸润细胞相似，亦提示二者有相同的关联。
病理表现为：
1.早期
可见表皮凹陷呈火山口样，其中充满角质，表皮底部增生，表皮突不规则地向真皮内延伸，这些表皮突与周围的间质分界不清，并含有不典型细胞和许多核分裂相，在真皮内可见炎性细胞浸润。
2.发育成熟期
病变中心部位可见大而不规则的表皮凹陷，其中充满角质，两侧表皮像口唇状或拱壁状伸展于凹陷处两侧，基底部表皮呈不规则性增生，并可出现一定程度的不典型性，但较早期病变为轻。
3.消退期
表皮增生停止，火山口样表皮凹陷逐渐变平，角质消失，基底部大多数细胞发生角化。
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