耐药性：通过增加药物浓度的体外广泛传代，选择出对沙奎那韦耐药的HIV毒株。分析这些毒株蛋白酶氨基酸序列，发现48位上由甘氨酸替代成缬氨酸（G48V），90位上由亮氨酸替代成蛋氨酸（L90M）。48V突变可以降低HIV-1的复制能力。
临床研究中，研究了病毒在培养中药物敏感性的变化（表型耐药）和蛋白酶氨基酸序列（基因型耐药）的变化。在用沙奎那韦治疗并产生耐药的病人中，分离到两种蛋白酶突变株（L90M和G48V，前者为主，两者同时发生少见）。一组I/II期临床试验的病人，联合使用核苷类似物（ddc和/或AZT）治疗，一年内基因型耐药的发生率大约是38%（39例中有15例）。与沙奎那韦治疗有关的表型和基因型改变的临床意义尚不清楚。
在III期临床试验NV14526和SV14604中，沙奎那韦联合ddc（有/无AZT）治疗1年的病例，L90M发生率≤20%，治疗24周（2/81例）和48（2/75例）周后，G48V的发生率大约是2~3%。沙奎那韦单药治疗时，以上替代现象的发生似乎与病毒复发相关（12/13例）。不过，仅有少数复发病例（6/22例）存在替代突变。
与其他抗逆转录病毒药物的交叉耐药性：沙奎那韦与逆转录酶抑制剂的交叉耐药不多，因为两者的靶酶不同。对AZT耐药的HIV分离株对沙奎那韦仍敏感，相反，对沙奎那韦耐药的毒株对AZT仍敏感。一项病毒对蛋白酶抑制剂的（沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、安泼那韦）敏感性研究中，从37例患者中分离到41株病毒，这些病人分别用沙奎那韦和/或核苷类似物RT抑制剂治疗20~147周。其中，22株对沙奎那韦耐药。这些病人中27%（6/22例）对其他抑制剂无交叉耐药，8%（4/22例）显示广泛交叉耐药。沙奎那韦治疗会出现独特、持续的病毒突变型。
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