Cell | 这个经典蛋白的甲基化，促进肿瘤的发生

精准医学与蛋白组学

2019.1.04

作者景杰生物

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编者按：赖氨酸甲基化是在赖氨酸侧链的ε-氮上加入一个，两个或三个甲基，形成单 - ，二 - 和三 - 甲基化衍生物（这里分别称为me1，me2和me3）。甲基部分向赖氨酸残基的化学添加由赖氨酸甲基转移酶（KMT）催化。赖氨酸甲基化的生物学功能最好地表征在组蛋白上以及表观遗传学和染色质生物学的调节。除了组蛋白之外，人们越来越认识到许多非组蛋白蛋白（例如p53，RB，RelA）受赖氨酸甲基化调节。

在人类蛋白质组中，预计有超过100个KMT属于两个蛋白质甲基化酶家族之一：SET（(Su(var)3-9, Enhancer-of-zeste, Trithorax)）结构域酶和7βS（7-β）（酶）。除H3K79 KMT hDOT1L（属于7βS家族）外，所有经验证的组蛋白KMT均位于SET家族内。几种额外的SET和7βS酶使非组蛋白蛋白甲基化以影响不同的核和细胞质活性。然而，大多数大家族7βSNMT的生物学功能，催化活性和底物特异性仍有待阐明。

2019年1月3日，斯坦福大学Gozani及德克萨斯大学MD安德森癌症中心Mazur共同通讯在Cell发表题为“METTL13 Methylation of eEF1A Increases Translational Output to Promote Tumorigenesis”的研究论文。该论文证明 METTL13催化的eEF1A甲基化增加了eEF1A在体外的固有GTP酶活性和细胞中的蛋白质产生。

METTL13和eEF1AK55me2水平在癌症中上调，并与胰腺癌和肺癌患者的存活率呈负相关，eEF1AK55的甲基化可作为调节翻译延伸和促进肿瘤发生的机制。研究结果将METTL13-eEF1AK55me2轴识别为生长信号驱动的恶性肿瘤的新通路，并为临床METTL13抑制剂的未来发展提供分子基础。

肺癌是全球癌症相关死亡的最常见原因，每年导致超过一百万人死亡，肺腺癌（LAC）是最常见的组织学类型。胰腺癌也是一种致命的恶性肿瘤,超过75％的患者在诊断的前12个月内死亡; 5年生存率低于5％。胰腺导管腺癌（PDAC）是最常见的胰腺癌亚型。

GTP酶eEF1A（真核延伸因子1α）是翻译机制的进化保守和基本的非核糖体组分，是真核蛋白质组中发现的最丰富的蛋白质之一。 eEF1A的甲基化发生在几个赖氨酸残基上，其中许多是从酵母到人类保守的。此外，有人提出，类似于组蛋白甲基化在染色质调节中的广泛作用，eEF1A甲基化同样可以调节不同的eEF1A介导的生物学，包括翻译延伸。

在人类中，有两个eEF1A旁系同源物eEF1A1和eEF1A2，它们90％相同且98％相似。 eEF1A1的表达普遍存在，而eEF1A2表达主要限于有丝分裂后细胞（例如，神经元和心肌细胞）。然而，eEF1A2在癌症中被重新激活，并且相对于正常组织，eEF1A1水平在肿瘤中通常更高。

在这项工作中，研究人员发现eEF1A在赖氨酸55（eEF1AK55me2）的二甲基化在胰腺癌和肺癌中上调并且与不良的临床结果相关。在遗传筛选中，研究人员将METTL13鉴定为负责产生eEF1AK55me2的生理酶。

值得注意的是，METTL13在癌症中也被上调，其中它与患者存活率负相关。研究人员证明METTL13通过eEF1AK55甲基化调节癌细胞中的蛋白质合成。此外，METTL13缺失抑制几种癌细胞系的增殖并显著减少Ras驱动的胰腺癌和肺癌小鼠模型以及来自人胰腺癌和肺癌的源自患者的异种移植物（PDX）模型中的体内肿瘤发生。

最后，显示METTL13缺失显著地使癌细胞和异种移植肿瘤对靶向生长信号传导途径的药物敏感。总之，数据支持一种模型，其中METTL13-eEF1AK55me2轴对翻译延伸的调节作为恶性肿瘤用于适应其增加的翻译要求的机制。

值得注意的是，类似组蛋白的甲基化修饰发挥作用的方式，除甲基转移酶，还需要去甲基化酶和专门识别该修饰的阅读蛋白参与，而eEF1A的K55me2修饰是否也存在去甲基化酶和阅读蛋白呢？ eEF1A存在多个位点的甲基化修饰，它们之间是否存在相互的交流（crosstalk）? eEF1A除了发挥经典的参与翻译延伸的功能，还与RNA的转运，AKT信号通路和新生多肽的降解有关，eEF1A的甲基化是否与这些功能相关？这些疑问都有待未来更深入的探索，而这些疑问的答案，将为我们展示更全面和更丰富的蛋白赖氨酸甲基化修饰功能和作用机制。

参考文献

Shuo Liu, et al., 2019, METTL13 Methylation of eEF1A Increases Translational Output to Promote Tumorigenesis. Cell.

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