连续流动合成工艺开发-柱型连续流动反应装置LCR-1300

EYELA东京理化

2020.9.04

作者东京理化

TA的动态

近几十年科学家在连续流动合成领域投入更多目光。反应物连续进入反应部位并反应一段时间然后连续流出产物，同时该连续流动合成工艺体现出反应高效性及安全性。反应高效性体现在反应物在有限反应区域内快速充分混合、接触反应。反应安全性体现在反应热可通过反应区域相对较多的表面积快速散除。短时间内反应部位通过的是较少量的反应物，即使发生故障反应部位中较少的物料也可及时处理。同时设备的良好运行可保证产品的连续生成。连续流动设备对于满足产物合成工艺的自动化控制及合成工艺系统的评估至关重要。另外，连续流动技术对于精细化学品工业生产成本降低和自动控制同样至关重要。

对于复杂化合物分子合成来说，工作者需要经过多步合成来完成。而在多步合成中合成效率问题又是很重要。反应液后处理工序需要的分离和纯化也是耗时、耗能。无论是间歇式反应工艺还是连续流动合成工艺，高效催化体系的构建都显得很重要。医药中间体合成过程中反应杂质分离、分析检测是必不可少和比较繁琐工作。我们可也通过高选择性催化体系的构建来抑制反应过程中副产物生成，有方向地合成目标医药中间体。但是催化剂从反应液中分离去除是不能少的工作，而某些连续流动合成技术可避免固体催化剂最后在反应液中的留存，我们可将固体催化剂固定于反应区域内，反应过程中固定的催化剂不随反应液流出反应区域而只在反应部位催化反应物。如果我们选择高效、高选择性的催化剂，最后流出物是不含催化剂的高浓度产物液。至少在反应液后处理过程中相比间歇式工艺来说少了过滤掉催化剂工序。

EYELA柱型连续流动合成装置LCR-1300适用于连续生产前的工艺开发及工艺优化研究。该装置恒温槽反应柱长300mm，不仅可进行连续流动合成工艺优化、处理能力检验还可对催化剂耐久性验证和面向实际应用的基础研究，多台装置的连接可进行多步连续流动合成工艺的研究。反应柱内可任意填充催化剂，柱两端配备固定筛板。该装置可进行非均相连续流动催化反应，配备实验数据管理和记录仪输出端子以及报警输出端。搭载多种规格的柱型反应器，反应温度最高200度。样品导入口可选择多路同时搭载气体导入端口。

应用案例

医药中间体S-咯利普兰的多步连续流动合成

相关研究小组组通过构建连续流动催化体系，通过多步式连续流动合成技术制备R-/S-咯利普兰，该化合物可作为一种磷酸二酯酶抑制剂。首先使用连续流动固定床式催化系统完成芳香醛与甲硝基的1,4不对称加成反应。连续流动反应中使用甲苯作为溶剂。硝基烷烃与醛化合物反应是在碱催化下完成。

第一步工艺中使用氨基键合硅胶作为催化剂（4.5 g）并掺杂无水氯化钙（13.5 g）一并填充至直径10 mm、长度100 mm不锈钢反应柱内在50-75 ℃反应温度间得到收率大于90%的加成产物。75 ℃连续流动反应温度下能至少一周时间内得到收率大于90%的加成产物。并且该小组使用上述连续流动催化系统完成了其他醛基化合物和硝基烷烃化合物的反应。

第二步连续流动非均相手性催化剂催化丙二酸与第一步加合产物反应。该步骤中使用的是聚合物负载的手性钙化合物催化剂并用来催化丙二酸与硝基烯烃的不对称1,4加成反应。将该催化剂填充至直径10 mm、长度100 mm不锈钢反应柱内并与第一步的反应系统串联，并且在第一步和第二步之间加一根直径5 mm、长度50 mm不锈钢柱柱子内填充4A沸石粉末。该填充有4A沸石的反应柱主要起到稳流作用。在该填充4A沸石粉末柱子与第一步之间设置一个阀门。将第一步中合成产物硝基烯烃与第二步连续流动反应物丙二酸、三乙胺一并泵入至混合器然后进入至催化反应柱内。通过对第二步反应工艺进行优化发现在反应温度0 ℃并使用稍过量的丙二酸时能得到较高收率和高光学纯度的γ-硝基酯化合物。为了保证反应物进入第二步的催化反应柱为0 ℃，将5 mm、长度50 mm不锈钢柱与第二步中直径10 mm、长度100 mm不锈钢反应柱之间增加一段盘管并保持该盘管温度为0 ℃。为了增加第二步反应物的保留时间第二步中将两根直径10 mm、长度100 mm反应柱串联在一起。每根反应柱内填充750 mg的PS-S-噁唑啉、375 mg的二水合氯化钙和1.4 g沸石。第二步需要使用淬灭剂氯化铵，γ-硝基酯化合物产物收率为84%，光学纯度为94% ee。

第三步连续流动工艺需要将硝基还原为相应胺基。第三步使用连续流动催化氢化装置。直径10 mm、长度100 mm不锈钢反应柱内填充有1.2克沸石和4.8克多聚硅胶负载的钯碳催化剂用于催化氢化。将第二步反应后的淬灭液与氢气（3mL/min，1 atm）分两路流入至反应柱内,同时反应柱温度保持100 ℃。得到收率为74%、光学纯度为94% ee的γ-内酰胺。

第四步连续流动工艺涉及γ-内酰胺的水解工艺和脱羧工艺。其中将13.5 g硅负载羧酸催化剂和0.5 g沸石填充至直径10 mm、长度300 mm反应柱内。反应温度为120 ℃，将第三步产物与o-二甲苯泵入至第四步反应柱内最后得到50%收率的S-咯利普兰并且光学纯度为96% ee。整个系统每24小时可得到997.8 mg的S-咯利普兰并且每步连续流动反应后不进行溶剂去除、副产物分离和催化剂的分离而直接投入下一步连续流动催化反应。

咯利普兰是使用市售反应试剂通过多步连续流动非均相手性催化合成的高收率和高光学纯度的可合成多种药物的中间体。中间每一步无分离副产物、催化剂、未反应试剂和溶剂操作。上一步的流出液可直接进入下一反应催化系统。每个反应系统中间接有阀门用来及时收集流出物确定反应结果。并且我们对流出物中催化剂金属残留进行检测，结果小于0.01ppm，流出液中无催化剂残留。

连续流动技术相对传统间歇式工艺更安全、绿色、高效。反应物连续进入至反应器中一定时间完成反应其中产生的热量可以及时散发出去，相对来说安全性较高。通过选用不同催化剂及不同的连续流动反应装置来设计工艺完成化合物的合成。选用的手性催化剂能很高效的催化合成具有多个手性位点的医药中间体。更多的合成人员更关注产物的光学纯度。一般得到高光学纯度的产物一是后续不需要进过复杂的分离工序，二是可直接进入下一流动反应。可以说催化剂的高效非对映选择性对于多步连续流动反应至关重要。