2020年，为抗击新冠疫情，全球掀起一场新冠疫苗研发竞赛。mRNA技术出现在大众眼前，让人眼前一亮。实际上，该技术已经默默无闻、历经千难险阻地发展几十年了。
1961年5月，法国生物学家、南非分子生物学家以及遗传学家等9名科学家成功分离mRNA，并首次强调了mRNA在基因调控中可能发挥的巨大作用。直到2005年，卡里科和韦斯曼发明了核苷修饰RNA技术，实现了mRNA技术数十年的瓶颈突破。
至今，mRNA技术的疫苗在抗击疫情中起到关键性作用。mRNA疫苗和传统疫苗技术相比较，mRNA疫苗有开发效率高、安全性高、可大规模生产等明显竞争优势，有望颠覆传统疫苗研发路径，开启mRNA技术的新时代。
mRNA技术的机遇和挑战
根据WHO的统计数据显示，截止到2021年7月30日，全球共有18款mRNA新冠疫苗在临床试验阶段。其中BioNTech的mRNA疫苗BNT162b2已获美国FDA批准上市和Moderna研发的mRNA-1273获美国FDA的紧急授权。
随着mRNA市场的火热，尽管mRNA疫苗的应用前景较为广阔，但是发展面临着主要障碍有：一是mRNA不稳定，容易被细胞外核酸内切酶降解，其次是mRNA具有高天然免疫原性，体内传递效率低下，难以高效率的发挥其作用。
近年来，mRNA研发技术不断成熟，新技术在很大程度上克服了这些困难，主要从mRNA序列修饰、开发递送系统、优化生产工艺等方面入手，以最终确保mRNA技术产品安全有效，且稳定可控。
1、mRNA序列修饰天然mRNA具有单链结构，从5''端到3''端依次由在5''-末端（5''-帽）的7''-甲基鸟苷残基、5''端非翻译区（UTR）、开放阅读框（ORF）、3''端非翻译区（UTR）和在3''端的多聚腺苷尾组成。
裸露的mRNA可以被细胞外RNA酶迅速降解导致其半衰期短，业内为了优化mRNA的效率，多年来探索了对mRNA结构的各种化学修饰。
mRNA作为外源性RNA在体内将被视为病毒感染的信号，非免疫细胞通过视黄酸诱导基因I（RIG-1）受体识别mRNA，然后触发先天免疫反应，免疫细胞同样可以被体外转录的mRNA激活并诱导通过Toll受体引起的炎症（mRNA高免疫原性问题），业内也通过核苷酸化学修饰策略以降低免疫原性而避免其翻译特性受影响。
2、开发递送系统
mRNA的大小通常为300-500kDa而且在生理条件下带负电荷，裸露的mRNA无法轻易穿过细胞膜并渗入细胞质，研究证明裸露的mRNA通过清道夫受体介导的内吞途径被细胞摄入并积累在内体中。
事实上，大多数细胞摄入mRNA效率很低，想要提高mRNA进入细胞的效率，使其在体内稳定表达，就需要将mRNA稳定传输到所需位置。
在研究mRNA疫苗递送载体中，脂质纳米颗粒（LNPs）是最成熟的递送系统。由于LNP技术的潜在应用限制，比如过敏反应、制备重现率差等问题。以LNP为载体的制备mRNA制剂会在肝脏及脾脏聚集，难以靶向其他部位。所以该行业内也在积极探索脂质复合物、多聚体的递送载体，以更好地优化mRNA疫苗递送。
8月20日，CRISPR领域的先驱张锋博士及其团队利用小鼠和人类PEG10的重编程开发了一种细胞递送的选择性内源性衣壳化（SEND）系统，通过运用PEG10识别并包装其mRNA分子序列或“信号”，通过这些信号来改造PEG10或其他片段，以便PEG10可以选择性地包装RNA。此次创新的mRNA递送系统有可能带来基因疗法在治疗疾病的新可能。我们期待张博士后续对该疗法的进一步研究结果。
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