J Hematol Oncol | 南京鼓楼医院郭宏骞/张青团队蛋白组揭示膀胱癌的新药物靶点

精准医学与蛋白组学

2022.9.20

作者景杰生物

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景杰生物 | 报道

膀胱癌 (bladder cancer) 是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其发生发展是复杂、多因素、多步骤的病理变化过程，且具体发病机制尚未阐明。随着组学的大规模分子测序工作的开展和积累，对膀胱癌的生物学有了更深入的了解，尤其是在对患者肿瘤分子分析和免疫疗法的发展上，我们看到了前所未有的进步。蛋白质组学技术在寻找生物标志物，通过寻找药物靶点进而开发更有效的新疗法 (如免疫检查点抑制剂、小分子疗法) 上更是有着非常重要的驱动作用[1,2]。

近日，南京大学医学院附属鼓楼医院郭宏骞/张青团队在血液病学和肿瘤学领域著名学术期刊 Journal of Hematology & Oncology ( IF=23.1686 ) 上发表了题为Allosteric activation of the metabolic enzyme GPD1 inhibits bladder cancer growth via the lysoPC-PAFR-TRPV2 axis 的研究论文。该研究以癌组织与临近正常组织这一经典的分组方式作为研究对象，通过蛋白质组学技术找到甘油三磷酸脱氢酶 (GPD1) 的潜在抗肿瘤功能，并且筛选开发可能调节GPD1活性的药物，为膀胱癌提供新的治疗策略。景杰生物为该研究提供了蛋白质组学技术支持。

蛋白质组图谱挖掘癌症相关的关键蛋白

为了获得膀胱癌组织的蛋白质表达谱，研究团队收集了17对膀胱癌组织与临近正常组织开展蛋白质组学分析。与正常组织相比，发现GPD1蛋白在膀胱癌组织表达水平显著下调。虽然根据TCGA数据库显示，GPD1 mRNA水平在膀胱癌队列中没有观察到显著差异、但是免疫印迹、免疫组化和细胞系水平的结果均应证了蛋白质组学中的结果，即GPD1在膀胱癌组织中表达水平较低。因此，研究团队随后围绕GPD1可能具有癌细胞抑制作用的假设开展后续研究。值得一提的是，GPD1是天然药物靶点，早在此前就有报道证明GPD1是癌症干细胞有效靶点。

图1 蛋白质组学和其他实验结果显示GPD1在人膀胱癌组织中的低表达

GPD1诱导膀胱癌抑制的潜在机制研究

首先，研究团队分别在细胞模型 (膀胱癌细胞系5637细胞和T24细胞) 和小鼠模型 (细胞系皮下注射BALB / c裸鼠) 上验证了GPD1的过表达能够导致膀胱癌细胞凋亡并抑制肿瘤生长。作为调控糖酵解及甘油代谢途径的关键酶，GDP1酶促的产物有甘油-3-磷酸 (G3P) 和NAD，通过实验发现，GPD1过表达会导致G3P和NAD的过度生成，并且其抑制膀胱癌生长的能力受其酶活性影响。后续在细胞模型上，分别进行RNA-seq分析和非靶向代谢组学分析，进一步确认了GPD1与下游蛋白TRPV2的联系和可能的作用影响方式。

图2 GPD1的过表达导致膀胱癌细胞凋亡并抑制肿瘤生长

GPD1的变构激活剂的抗肿瘤作用

鉴于GPD1在膀胱癌中的抗肿瘤功能以及假设其可能存在激活的功能关键变构位点，研究团队使用在线网站 (http://mdl.shsmu.edu.cn/AST) 预测了GPD1中的变构位点。随后根据预测结果结合计算机辅助虚拟筛选，从65000种化合物中选择了可能影响GPD1催化活性的10种化合物予以评估，最终通过GPD1体外催化活性测定确定化合物Wedelolactone (WE) 对于激活GPD1活性具有显著的作用，并且在细胞和小鼠模型上都能看到有效地抑制了膀胱癌细胞的增殖或肿瘤生长。

图3 Wedelolactone在体外和体内抑制膀胱癌的生长

基于上述工作，不难看出蛋白质组学技术在发现潜在新药靶点中的重要作用。随着生命科学研究的不断深入以及与临床的高度结合，在蛋白质组、转录组、代谢组和蛋白质翻译后修饰组的组合运用下，能为更多的研究提供更为广阔综合的视野，也为临床转化提供了更多可能。

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参考文献

1. Linda Tran, et al. 2021. Advances in bladder cancer biology and therapy. Nat Rev Cancer.

2. Rusu P, et al. 2019. GPD1 Specifically Marks Dormant Glioma Stem Cells with a Distinct Metabolic Profile. Cell Stem Cell.

3. Wenlong Zhang, et al. 2022. Allosteric activation of the metabolic enzyme GPD1 inhibits bladder cancer growth via the lysoPC-PAFR-TRPV2 axis .Journal of Hematology & Oncology.

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