２讨论
ＢＴＫ在Ｂ细胞淋巴瘤的发生过程中发挥重要作用，伊布替尼作为强效的ＢＴＫ抑制剂，可与ＢＴＫ活性位点上的半胱氨酸残基（Ｃｙｓ－４８１）选择性地共价结合，也可通过抑制Ｔｙｒ－２２３的自身磷酸化抑制ＢＴＫ的完全活化，进而抑制ＢＣＲ信号通路的激活〔１〕，有效阻止肿瘤从Ｂ细胞迁移至适宜肿瘤生长的淋巴组织，减少Ｂ细胞恶性增殖并诱导其凋亡。伊布替尼先后获美国ＦＡＤ批准应用于治疗多种Ｂ细胞淋巴瘤，如复发或难治性ＭＣＬ、经治ＣＬＬ／ＳＬＬ〔２〕、华氏巨球蛋白血症（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍｓ＇ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎａｅｍｉａ，ＷＭ）以及经治复发／难治性ＭＺＬ等，并获批用于一线治疗ＣＬＬ。一项随机、多中心、开放的Ⅲ期临床试验表明，既往接受过至少一次治疗的ＣＬＬ／ＳＬＬ患者，单药伊布替尼可显著延长无进展生存（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ＰＦＳ），７５％的患者ＰＦＳ长达２年，治疗６个月病情未见恶化的患者占比为８８％，８３％的染色体１７ｐ１３．１缺失患者病情维持稳定；总有效率为４３％，总生存率达９０％〔３〕。对初治、难治复发ＣＬＬ患者予以伊布替尼单药治疗，总有效率达８９％，其中完全缓解率在两者中分别达２９％、１０％；５年ＰＦＳ率分别为９２％、４４％；难治复发患者中位ＰＦＳ为５１个月，其中ｄｅｌ（１１ｑ）、ｄｅｌ（１７ｐ）和无ＩＧＨＶ，中位ＰＦＳ分别为５１、２６和４３个月〔４〕。在难治复发ＭＣＬ中，伊布替尼单药治疗的总有效率达６８％，中位ＰＦＳ为１３．９个月；中位起效时间为１．９个月，完全缓解时间为５．５个月，意味着延长服药时间可增加药物反应；在中位２年的随访中，３１％无进展生存，４７％患者仍然生存〔５〕。另一项的随机、多中心、开放性的Ⅲ期临床试验表明，在２０个月的随访期间内，接受伊布替尼单药治疗的复发难治ＭＣＬ患者中位ＰＦＳ为１４．６个月，总有效率为７１．９％，完全缓解率为１８．７％，６．５％的患者因药物不良反应而不能继续治疗〔６〕。对３１例利妥昔单抗耐药的难治复发ＷＭ患者予以伊布替尼，１８个月总有效率达９０％，中位首次应答时间为１个月，１８个月ＰＦＳ率达８６％，总生存率达９７％；不良反应在可控范围内，仅２例患者不能耐受〔７〕。在一项伊布替尼治疗复发难治ＭＺＬ的Ⅱ期临床研究中，进行了中位１９．４个月的随访，患者总有效率达４８％，完全缓解率为３％，中位ＰＦＳ为１４．２个月〔８〕。目前仍有多项临床试验正在评估伊布替尼对其他肿瘤适应证的拓展治疗作用，研究发现伊布替尼在弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤（ｄｉｆｆｕｓｅｌａｒｇｅＢ－ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ，ＤＬＢＣＬ）〔９〕、滤泡性淋巴瘤（ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｌｙｍｐｈｏｍａ，ＦＬ）、多发性骨髓瘤（ｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏ－ｍａ，ＭＭ）等的临床试验中也显示出了良好的潜力。伊布替尼治疗中位年龄６３岁的复发／难治性ＤＬ－ＢＣＬ患者的一项Ⅱ期临床研究结果显示，活化Ｂ细胞样（ａｃｔｉｖｅＢ－ｃｅｌｌ－ｌｉｋｅ，ＡＢＣ）亚型总有效率为４０％，完全缓解率为８％，部分缓解率为３２％，平均ＰＦＳ为５．５个月。Ｗｉｌｓｏｎ等〔１０〕发现伊布替尼单药治疗ＤＬＢＣＬ的总有效率在ＡＢＣ和生发中心（ｇｅｒ－ｍｉｎａｌｃｅｎｔｅｒＢ－ｃｅｌｌ－ｌｉｋｅ，ＧＣＢ）组分别为３７％和５％，ＡＢＣ组中存在ＢＣＲ突变的患者总有效率达５５．５％，ＢＣＲ突变和ＭＹＤ８８突变同时存在的患者总有效率达８０％，在无ＢＣＲ突变的ＡＢＣ组中，总有效率为３１％。对于原发中枢神经系统淋巴瘤（１３例），伊布替尼治疗的总有效率达７７％（１０／１３），其中５例获得完全缓解〔１１〕。在复发难治性ＦＬ中，单药伊布替尼治疗的总有效率达５５％，中位ＰＦＳ为１３．４个月。Ｂａｒｔｌｅｔｔ等〔１２〕的Ⅱ期临床研究中，总有效率为３７．５％，完全缓解率达１２．５％，中位ＰＦＳ为１４个月，２年ＰＦＳ率达２０．４％。对复发难治的ＭＭ患者，予以伊布替尼８４０ｍｇ／ｄ联合地塞米松治疗临床获益率最高，达２８％，中位ＰＦＳ达４．６个月〔１３〕。此外，伊布替尼在伴ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐ突变的复发难治的Ｂｉｎｇ－Ｎｅｅｌ综合征患者中疗效显著〔１４〕；１例未检测到ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐ突变的Ｂｉｎｇ－Ｎｅｅｌ综合征患者，采取伊布替尼一线治疗亦取得明显疗效〔１５〕。
目前国内尚无大宗临床数据报道伊布替尼用于Ｂ细胞淋巴瘤治疗的临床疗效及安全性。我科接受伊布替尼单药治疗的３例患者均为难治复发性Ｂ细胞淋巴瘤，在接受含利妥昔单抗方案的多次化疗、自体干细胞移植甚至ＣＡＲ－Ｔ等规范化治疗后，原发病仍未获得有效缓解；而应用伊布替尼，目前短期内疗效显著，临床症状改善，不良反应轻微，具有良好的耐受性。然而，随访时间较短，其长期疗效及安全性尚不明显，仍需大量、长期的临床数据来进一步验证；还有些潜在问题值得深入研究，包括耐药、药物作用的持久性等。
参考文献略。
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