本文对1例华法林相关肾病(warfarin related nephropathy，WRN)的病例进行报道，通过探讨其诊断及治疗，以提高对该病的认识。
病例资料
患者，女，42岁，因“下肢水肿、血肌酐升高1个月”入院。患者人院前1个月出现下肢水肿，全程无痛肉眼血尿及尿中泡沫增多，伴有夜尿增多，尿量无明显变化，约1500 ml/d，无皮疹、听力下降、关节痛、手足麻木等，就诊于当地医院，查血肌酐330 μmol/L，之后逐渐上升。人院前1 d 门诊查血生化：尿素30.15 mmol/L，肌酐1037 μmol/L，血白蛋白43.7 g/L；尿常规：尿糖2+，蛋白3+，白细胞117 个/μl，红细胞20941 个/μl，细菌阴性；血红蛋白84 g/L，正细胞正色素贫血。患者无中药、NSAIDs药物服用史，近期无毒物、造影剂等接触史。7年前确诊风湿性心脏病，二尖瓣重度关闭不全，三尖瓣关闭不全，行二尖瓣机械瓣换瓣术，术后口服华法林抗凝，维持国际标准化比值(INR)2-3，入院1 d 前查凝血功能：INR 3.22，PT 36.1 s，APTT 45.6 s。查体：体型肥胖，BMI 34.9 kg/m2，双肺呼吸音清，心界左大，二尖瓣听诊区可闻及金属瓣杂音及收缩期吹风样杂音，双肾区无叩痛，腹主动脉及双肾动脉未闻及杂音，双下肢对称性凹陷性水肿。
治疗
考虑患者急性肾衰竭诊断明确，人院后即予患者停用华法林，颈内静脉临时置管行透析治疗。完善相关检查。尿液检查：24 h尿蛋白量3.90 g；尿蛋白大中小分子均有；尿红细胞中形态正常红细胞67%，异常形态有：面包圈7%，草莓状26%；尿视黄醇结合蛋白、尿B2微球蛋白均升高；尿渗透压357 mOsm/kg(血渗透压337 mOsm/kg)；血糖不高时多次查尿糖均阳性。肾脏B超：右肾大小约11.9 cm×5.7 cm×5.4 cm，实质厚约1.9 cm，左肾大小约11.9 cm×6.0 cm×5.7 cm，实质厚约2.0 cm；泌尿系超声未见肾后梗阻。血尿M蛋白、ANA、ANCA、抗GBM抗体、超声心动图瓣膜赘生物等急性肾衰竭病因筛查均阴性。
停华法林后患者INR逐渐降至正常，同时尿色逐渐变浅，尿红细胞下降趋势与INR回落趋势一致。在充分透析后，予患者行肾穿刺活检，病理结果显示：免疫荧光下可见6个肾小球，IgA(-)、IgG(-)、IgM(2+)，C1q(-)、C3(3+)，FRA(-)，沿系膜区及毛细血管壁呈团块及颗粒样沉积。光镜见17个肾小球，其中1个球性硬化，2个缺血性硬化，其余肾小球毛细血管袢肥大、肾小球囊腔狭窄，系膜细胞及基质轻度弥漫性增生，伴节段性内皮细胞增生；其中2个细胞纤维性新月体形成。肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，多灶状刷毛缘脱落、管腔扩张，多灶状为多，部分红细胞管型形成。肾间质多灶状淋巴及单核细胞浸润，灶状纤维化。小动脉管壁增厚（见图1，图2）。电镜：肾小球上皮细胞足突弥漫性融合，系膜基质增多，未见电子致密物。肾小管上皮细胞微绒毛脱落，细胞碎屑阻塞管腔。肾间质淋巴及单核细胞浸润。结合临床、荧光及电镜检查，符合：肥胖相关性肾小球肥大症伴急性肾小管间质肾病。
图1 肾穿刺活检病理：肾小管内红细胞管型（箭头），HE染色 ×200
图2 肾穿刺活检病理(MASSON染色×200)；“*”肾小球肥大；“箭头” 肾小管内红细胞管型；“**”肾小管刷毛缘脱落，管腔扩张；“#” 间质水肿；“##” 淋巴、单核细胞浸润
结合临床和肾组织病理，考虑患者WRN诊断明确，同时该患者存在WRN不能解释的蛋白尿，为其共存的肾小球疾病即肥胖相关性肾小球肥大症所致。予患者规律血液透析，碳酸氢钠口服碱化尿液，抗凝方案由华法林更换为低分子旰素．患者在院期间尿量逐渐减少（200-300ml/d)，透析前血肌酐波动在900-1000 μmol/L。半年后随访，患者未再发生肉眼血尿，尿量约1000 ml/d，加用利尿剂后尿量1500-2000 ml/d，透前肌酐260 μmol/L，透析已由3次/周调整为2次/周，但由于每周2次透析脱水量在每次3 kg 左右，鉴于水负荷的问题，仍在维持透析。
讨论
华法林是广泛应用于临床的香豆素类口服抗凝药物，用于预防和治疗各种血栓性疾病。WRN是一种过度应用华法林所致的急性肾损伤。WRN的确诊是基于肾穿刺活检病理，见到肾小球出血、红细胞管型堵塞肾小管及肾小管上皮细胞损伤。但鉴于其出血风险，并不是所有疑诊WRN的患者都能够实施肾穿刺活检而获取组织学证据。WRN的临床诊断标准是应用华法林时INR>3.0且无出血表现，1周内血肌酐升高超过26.5 μmol/L(0.3 mg/dl)，并除外其他引起急性肾损伤(AKI)的原因。
WRN可表现为肉眼或镜下血尿，但血尿与WRN无明确相关性，无血尿不能除外WRN，可能的原因是肾小管堵塞或肾小管损伤致使肾小球出血停止。蛋白尿则多见于本身有基础肾脏病的患者，肾脏影像学方面无特征性表现。如凝血功能异常纠正后仍有肌酐持续上升或持续出现血尿，则需肾穿刺活检除外其他原因引起的AKI。患者出现肌酐升高时INR可能已因多种原因纠正至3.0以下，这一因素致使WRN的漏诊率增加。
WRN主要见于慢性肾脏病(CKD)患者，但也可见于非CKD患者。WRN最主要的发病机制是肾小球出血、红细胞管型堵塞肾小管，这种肾小球出血可独立于全身出血倾向，但患者和动物模型均证实，即使红细胞管型没有完全阻塞肾小管，也可以出现WRN。其他的发病机制还包括：(1)红细胞的分解产物如游离血红蛋白、含铁血黄素等通过氧化应激反应直接损伤肾小管；(2)过度抗凝诱发动脉粥样硬化斑块脱落，胆固醇结晶栓塞肾内动脉，光镜下可见肾脏血管腔内细长裂隙，为组织固定时胆固醇溶解或脱落所致；(3)药物(华法林)相关的过敏性间质性肾炎，活检可见肾间质水肿伴嗜酸性粒细胞浸润；(4)华法林对肾小球的直接损伤，包括华法林促进肾小球内皮细胞凋亡，通过干扰生长停滞特异性基因6(Gas-6)产物的活化来抑制肾小球系膜细胞增殖，以及通过抑制Gla蛋白羧化而导致血管钙化。
WRN的首要治疗措施是纠正凝血功能障碍。维生素K在动物模型中能够降低已发生WRN小鼠血肌酐水平，改善肾脏形态，不仅可以减少WRN的发生，还能够促进WRN肾功能恢复；N-乙酰半胱氨酸通过其抗氧化作用能够改善WRN患者的肾功能，且呈剂量依赖性，而对肾小球出血、红细胞管型形成无改善；他汀类药物因降低肾小球毛细血管通透性，可能对WRN有保护作用；也有学者提出，应用糖皮质激素可使肾功能部分恢复。其他的治疗还包括口服碳酸氢钠碱化尿液、肾脏替代治疗等。
近年来，有研究报道其他抗凝药物例如凝血酶直接抑制剂达比加群和X因子抑制剂利伐沙班同样能够引发血尿、急性肾损伤、红细胞管型堵塞肾小管，由此衍生出抗凝相关肾病(ARN)的概念。ARN的病理表现同WRN，但由于其他抗凝药物的作用机制不同，出现AKI时INR可在正常范围。有关凝血酶间接抑制剂肝素抗凝是否引发肾脏病变的相关研究相对较少，原因可能是多数患者肝素抗凝疗程较短，很快过渡至华法林。达比加群、利伐沙班等新型口服抗凝药物同样具有出血风险，无可监测的指标，对于老年人、肾功能不全患者、与抗血小板药物合用时剂量调整尚缺乏经验，且无拮抗药物。对于出现WRN患者的后续抗凝治疗尚无理想的替代药物，本例患者确诊WRN后更换为低分子肝素抗凝，并根据肌酐清除率对剂量做出了调整，患者未再出现血尿。WRN是应用华法林抗凝的常见并发症，其他种类抗凝药物亦可出现肾脏损害。临床工作中，应加强对ARN的认识，应用抗凝药物的患者出现AKI时需考虑到ARN的可能。在抗凝治疗期间应密切监测血肌酐值，对于口服华法林的患者，如条件允许可行CYP2C9和VKORCl基因多态性检测以指导用药。权衡应用抗凝药物所带来的收益-风险比，以便对该疾病进行早期诊断、治疗，降低病死率。
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