突触核蛋白的发病机制介绍

　　损害线粒体：Nakamura等发现在哺乳动物的多种细胞中过量表达α-突触核蛋白可以造成线粒体的裂解，而在胞内的其他细胞器的形态变化很小（如高尔基复合体），α-突触核蛋白不抑制线粒体的融合而表现出促进其分裂，并且不依靠线粒体分裂时需要的主要分裂蛋白Drp1[42]；另外过量表达的α-突触核蛋白能够与线粒体的内膜结合，抑制线粒体复合体Ⅰ、Ⅸ的功能并增加自由基的释放，而突变型的A53Tα-突触核蛋白比野生型的作用更强[43]。

　　扰乱细胞骨架：α-突触核蛋白能够通过激活糖原合成酶-3β（GSK-3β）或其他激酶使微管稳定蛋白（tau蛋白）过度磷酸化，同时α-突触核蛋白也能直接结合完整的多聚化微管或者它的α、β单体，这样的相互作用扰乱了细胞骨架并且进一步导致更多的寡聚态α-突触核蛋白形成，造成恶性循环[45]；与α-突触核蛋白相似，富含亮氨酸重复激酶2（LRRK2）另一个帕金森病家族基因，也能通过GSK-3β或Ste20激酶磷酸化tau蛋白，或者直接使β-微管亚单位磷酸化影响微管的稳定[46]。

　　朊蛋白样传播：α-突触核蛋白能够通过非经典的途径分泌到细胞外，该途径不依靠内质网和高尔基体，但是需要囊泡的转运[48]；在体液（脑脊液、血液、唾液）和细胞外液中均能检测到α-突触核蛋白的存在[49]。排入到细胞外的α-突触核蛋白能够促使小胶质细胞和星形胶质细胞的内吞发生炎症反应[50,51]，Luk等发现在野生型小鼠的一侧纹状体内注入纤维态的α-突触核蛋白能够导致解剖上相邻的区域内细胞间病理性α-突触核蛋白和路易小体样内含物的形成，最终导致黑质致密部多巴胺神经元的丧失和运动障碍的出现[52]；Kordower等将胎儿的多巴胺能神经元移植到帕金森病人的纹状体内，过一二十年后经神经病理检查可以发现路易体病变的形成[53]。