Analysis
杂质谱分析技术
01
伴随着对原料药和制剂中各种工艺杂质(包括基因毒性杂质)和降解产物监管要求的不断提高，对痕量水平杂质的表征和分析在药物杂质谱分析中越来越受到重视。
各类分析仪器的发展，特别是GC-MS、LC-MS、CE-MS、SFC-MS、LC-NMR、CE-NMR、LC-FTMS 等联用技术的发展，可实现在线对含量在~0.1%水平的杂质进行快速分析。
近年来，对已知杂质的快速识别策略已经相当完善，利用在线或离线的HPLC-MS 和/或HPLC-NMR 技术，或样品不经分离直接进行NMR 分析并结合光谱分析，对未知杂质和降解物快速进行结构确认也取得较大进展；基因毒性杂质（MIs）和手性药物对映体的分析检查也受到高度重视。
02
MIs 分析
Teasdale 等对ICH M7 实施以来MIs 的分析进展进行了系统的综述：新的分析方法更注重对一类而不是单一的MIs 进行分析，方法开发除要求具有更高的灵敏度和专属性外，还应尽量减少基质效应的干扰。
气相色谱法(GC)是分析具挥发性MIs 的首选方法，高效液相色谱法(HPLC)用于对非挥发性MIs 的分析；可以通过衍生化等方法改善MIs 的挥发性和稳定性；采用顶空进样方式可以有效避免基质效应，使得更易方法开发。
毛细管电泳(CE)及电色谱技术对极性样品具有良好的分离选择性，虽然其灵敏度较低，通常不宜用于MIs 分析；但CE 的载样量高，间接紫外检测的检测限可达2 ~ 3 ppm；作为HPLC 的互补分离技术，在分析原料药中磺酸基、肼/烷基胺、叠氮化物、硫酸二甲酯和氯乙酰等PMIs 中均有应用
对烷化剂类MIs 的测定常采用GC-MS 或HPLC-MS（经衍生化处理）方法，但鉴于ICP 对硫和卤素元素的测定已达到ppb 级，这为烷化剂的分析提供了新的解决方案。
利用HPLC-ICP-MS 分析烷基化剂4-氯-1-丁醇，采用3-碘苯甲酰试剂进行衍生化，方法的LOD和LOQ分别为0.2 和0.5 ppm，线性范围(μg·g-1API)为0.5~50 ppm，1~50 ppm 的准确性为95.1% ~ −114.7%，重复性（RSD）为6.2%
超临界色谱（SFC）也常作为HPLC 的互补方法。
以超临界二氧化碳为流动相，甲醇为极性改性剂，采用两种不同的苯基柱(Synergi polar RP 和Cosmosil 5PBB)，比较SFC 对多环芳烃(PAHs)分离的选择性：发现PAHs 在SFC 和HPLC 中的保留行为不同；改性剂甲醇的浓度对MIs 在Synergi polar RP 柱的分离影响较大，但对Cosmosil 柱的分离影响较小
比较SFC-ELSD 和HPLC-ELSD 分析PVC 塑料中的塑化剂（ATBC、DEHA、DEHT、TOTM），SFC-ELSD 的灵敏度更高，但HPLC-ELSD的精密性更好。
03
元素杂质分析
电感耦合等离子体-质谱法(ICP-MS)是目前测定元素杂质的最常用手段，其次是电感耦合等离子体原子发射光谱法(ICP-AES)，它们均可在多类样品基质中同时检测多种元素杂质；当仅对一种或几种特定元素杂质如Hg,、As 和Cr 进行测定时，传统的原子吸收光谱法(AAS)也可得到理想的分析结果
利用 HPLC-MS/MS 等联用技术建立的可同时测定几十至几百种目标分析物的分析方法，如对残留农药等的测定，按传统的方法验证要求，通常需要采用标准加入法对定量准确性等参数进行验证。
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