杂质谱分析
从杂质谱分析入手确立科学的杂质研究基本思路。杂质谱包括药物中所有杂质的种类、来源及特性等信息，通过杂质谱分析较为全面地掌握产品中杂质概貌（种类、含量、来源和结构等）；有针对性地选择合适的杂质分析方法，以确保杂质的有效检出和确认；通过与原研产品杂质谱的对比研究，根据各相应杂质的一致性求证，或跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，评估各杂质的安全性风险和可接受水平；结合规模化生产时杂质谱的变化情况，确立安全合理的杂质控制水平。
基于杂质谱分析的杂质研究是一种“以源为始”的主动思维模式，以“质量源于设计”的观点，从杂质来源入手，从制备工艺、化学结构、处方组成的分析出发，评估、预测产品中可能存在的及潜在的副产物、中间体、降解物以及试剂、催化剂残留等大体的杂质概况，辅以适当的强制降解、对照物质的加入等验证的手段，考证建立的分析方法是否能够将它们逐一检出，并进行相应的方法学验证工作。
分析方法的验证应具备针对性和全面性。杂质的微量性和复杂性，使得检测方法的专属性、灵敏度和准确度十分关键。杂质分析方法的对象是各个潜在的杂质，因此，其分析方法的验证需要根据不同杂质的特点综合设计验证方案，进行有针对性的规范验证。如下是某药物有关物质测定方法学验证总结，基本体现了方法学验证的针对性与全面性，建议参考
杂质限度的确定应符合相关技术指导原则的要求。在分析方法相同的情况下，各特定杂质应不超过同品种或同类品种法定标准的相应限度；非特定杂质应采用LC/UV、LC/MS、PDA等多种方法与原研产品或ICH成员国产品进行杂质比较，说明各杂质与原研产品的一致性，相同杂质限度可参考ChP、USP、BP/EP、JP等药典同品种最严格的单个杂质限度确定；与原研产品不同的杂质，即新增杂质，建议按杂质指导原则进行研究，并采用相对保留时间的方式作为特定杂质进行逐个控制，控制限度建议不超过指导原则的鉴定限度；如采用相对保留时间方式对相关杂质进行针对性控制，需对方法耐用性进行深入研究，在此基础上标准中规定色谱柱品牌、长短、内径、填料的粒径、柱温以及主成分和相关特定杂质的保留时间等信息，以保证检验方法的可行性和重现性。
案例分享：
用HPLC梯度洗脱法，检测波长210nm和254nm,以相对保留时间定位15种特定杂质，并用校正因子控制各特定杂质限度分别不得过0.5%-1.0%，其他未知单杂不得过0.1%，总杂不得过3.5%。表明本品杂质情况较为复杂且需严格控制。而一些申报资料采用HPLC等度洗脱、单波长检测，未进行不同方法检出能力的比较，未能充分利用现行版国外药典同品种标准中杂质控制信息，考察采用的分析方法能否有效检出产品中可能存在的各种潜在杂质，以及产品中实际存在的杂质情况，仅控制杂质A和E分别不得过0.5%和1.0%，其他单杂均不得过1.0%，总杂不得过3.5%。故研究资料尚不能充分说明产品杂质是否得到有效控制。
首页
