成药性相关小知识(2):pKa

ACDLabs CN

2022.4.07

作者 ACD

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二、pKa

概要

pK_a显示化合物的一种离子化能力。
离子化能力是决定化合物溶解度和渗透性的主要因素。
当 pH=pK_a时，溶液中离子化分子与中性分子浓度相同。
随着pK_a增加，碱性化合物的碱性增强；酸性化合物的酸性则随着pK_a降低而增强。

绝大部分药物都含有可离子化基团（图 1）。大部分药物呈碱性，一些呈酸性，仅 5%不能离子化。pK_a显示一种化合物的离子化能力，它是分子中基团的酸性或碱性的函数。药物化学家通过修饰药物骨架的酸性或碱性亚结构以获得理想的 pK_a，从而改变其溶解度和渗透性。

图1. 绝大部分药物分子可以离子化

pKa的基本原理

pK_a是电离常数K_a的负对数。通常，酸性和碱性化合物均使用pK_a。

对于酸性化合物∶

HA = H⁺+A^-

pK_a= -log₁₀([H⁺]·[A^-]/[HA])

对于碱性化合物∶

HB⁺= H⁺+B

pK_a = -log₁₀([H⁺]·[B]/[HB⁺])

根据上述关系式，可得出酸性和碱性化合物的有用性质。

对于酸性化合物∶

当溶液 pH下降时，溶液中的中性分子（HA）浓度增大，阴离子（A→）浓度减小。

酸性化合物的pK_a越小，酸性则越强（形成 AT的趋势增加）。

对于碱性化合物∶

当溶液pH下降时，溶液中的中性分子（B）浓度减小，阳离子（HB+）浓度增大。

碱性化合物的pK_a越小，碱性则越弱（形成 HB*的趋势降低）。

对于药物发现研究工作，Henderson-Hasselbach 方程是一个有用的关系式。

对于酸性化合物∶

pH = pK_a+ log₁₀([A^-]/[HA]）或 [HA]/[A^-]=10^(pKa-pH)

对于碱性化合物：

pH=pK_a+ log₁₀([B]/[HB⁺]）或 [HB⁺]/ [B]=10^(pKa-pH)

当 pK_a已知时，通过上述关系式可计算任何 pH 条件下溶液中离子和中性分子的浓度。当pH与 pK_a相等时，溶液中离子组分和中性分子组分浓度相等。图2 显示了上述关系和各组分浓度的变化。

图2 当 pH高于和低于pK_a时，酸类和碱类的中性分子与离子形式的浓度。

pK_a的影响

在水溶液中，离子化分子比中性分子的溶解度高，原因在于离子的极性更强。溶解度包括中性分子的固有溶解度和离子形式的溶解度，且后者远高于前者。pK_a与溶解度的关系可通过以下方程式表示(S₀为中性分子的溶解度)：

与此相反，离子化分子的渗透性比中性分子低。中性分子比离子化分子的亲脂性高得多，以被动扩散方式完成的渗透主要是通过中性分子形式。

由于pK_a决定了离子化程度，所以它对溶解度和渗透性均有很大影响，从而会影响口服药物的肠吸收。离子化效应显示了药物化学家经常遇到的一种关联性∶渗透性高的化合物通常溶解度低，反之亦然。因为离子化对这两种性质有着相反的影响，因此需要在溶解度和渗透性之间进行权衡。

图3显示了pK_a这种影响的例子。一种酸性化合物（pK_a=5）的渗透性随溶液 pH升高而下降。与之相反，其溶解度却随着溶液 pH升高而升高。

图3 一种酸性化合物（pK=5）的溶解度和渗透性变化图。

pK_a也影响某些结构系列的活性，据推测，这与靶蛋白活性位点的相互作用发生改变有关。

pK_a案例研究

表1列出了许多药物分子中常见亚结构的 pK_a值。也可从文献中查到更多的 pK_a值^[1]。表2 列出了一些药物的pK_a值。

表1 酸性和碱性亚结构及其对应的 pKa举例

表2 一些药物的 pKa举例

图4显示了pK_a和分子大小对一个系列化合物活性影响的例子^[2]。哌啶的pK_a约为10，脂肪族基团的修饰对其pK_a几乎没有影响。当修饰基团逐渐增大时，似乎会引起部分失活。虽然芳香环与其他修饰基团对于化合物体积的改变基本一致；然而，当引入芳香环后，胺的碱性大幅下降，从而导致其活性远低于预期。

图4 pKa和分子大小对活性的影响

图5显示了pK_a对活性影响的例子^[3]。当pK_a降低（酸性增强）时，IC50也随之降低。

图5 pKa对系列化合物活性的影响

碱性药物比酸性药物更易于有效地透过血脑屏障。图6显示碱性药物三氟拉嗪（pK_a7.8）可渗透过血脑屏障，而酸性药物吲哚美辛（pK_a4.2）则不能^[4]。

图6 碱性药物倾向于渗透过血脑屏障，而酸性药物一般不能

图7显示了pK_a对胆酸系列化合物水溶性的影响^[5]。随着胆酸酸性的增加，水溶性也依次增强。

图7 pKa 对一系列胆酸化合物水溶性的影响。

图8是两个SRC激酶抑制剂^[6]，受离子化影响，其溶解度随着碱性增强而增大。

图8 pKa对 SRC 激酶抑制剂溶解度的影响

据Wohnsland和Faller报道^[7]，在平行人工膜渗透性试验中，双氯芬酸（酸性，pK_a5.6）在低 pH时比高 pH 时渗透性更强，而地昔帕明（碱性，pK_a 6.5）则与之相反。Avdeef^[8]等报道，酸（酮洛芬，pK_a3.98）、碱（维拉帕米，pK_a 9.07）、两性电解质（吡罗昔康，pK_a5.07，2.33）具有独特的渗透性曲线。

针对 pK_a 的结构修饰策略

当计划通过合成修饰改善化合物的水溶性或渗透性时，可选择多种亚结构。但必须记得，提高溶解度的结构修饰也将会降低化合物的渗透性。

通过引入一些具有不同 pK_a的基团修饰分子的亚结构，药物化学家可改变化合物的溶解度和渗透性。根据预期效果不同，可通过引入或除去供电子和吸电子基团，以提高酸性或碱性化合物的电子密度。例如，可在α位引入卤素或其他吸电子基团（例如羧基、氰基、硝基）提高酸性化合物的酸性，但引入脂肪基团则影响很小。除去吸电子基团后可降低酸强度。

引入芳香基可降低碱性化合物的碱性强度（例如苯胺）。孤对电子离域后，与芳香环形成共轭体系。引入脂肪基团后，碱性也会小幅降低。由于甲氧基可提供电子，引入该基团后能提高苯胺的碱性；若引入吸电子的硝基，则苯胺的碱性下降。

下图列出了一些常见结构片段的pK_a值(数据均通过ACD/Percepta软件预测获得)

图9 列出了一些常见结构片段的pK_a值(由ACD/Percepta软件计算获得)

ACD/Percepta

软件的pK_a预测

像亲脂性一样，pK_a已被研究了多年，具有坚实的研究基础和高质量的测量数据，数据库资源可提供多种已知化合物的pK_a实验数据。在此基础上，研究者可以通过软件准确地预测化合物的pK_a值。

ACD/Percepta软件包含了约16000个化合物的pK_a实验数据，超过3万个pK_a实验值供用户查询，如图10所示。

图10 ACD/Percepta软件的pKa数据库

ACD/Percepta的pK_a预测功能提供了Classic和GALAS两种算法，都可提供分子中每个电离中心的pK_a值、结构归属以及图表动态可视化界面，如图11、12所示。

图11 ACD/Percepta pKa Classic算法界面

图12 ACD/Percepta pKa GALAS算法界面

ACD/Percepta的pK_a预测准确性也是得到了业界的一致认可。Wyeth公司研究院在药物发现过程中合成了98个不同结构的化合物，实测了它们的pK_a值，并采用ACD/pK_a软件(Percepta早期版本)进行了预测。两者相关性的R2为0.9022，这在软件预测中是非常好的结果。

图13 GLpKa技术测得的pK_a与ACD/pK_a软件计算结果相关性分析

参考文献

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2. Wei, Z-Y.,et al.(2000).N,N-Diethyl-4-(phenylpiperidin-4-ylidenemethylbenzamide: A novel,exceptionally selective,potent d-opioid receptoragonist with oral bioavailability and its analogues.Journal of Medicinal Chemisry.43.3895-3905.

3. Miller, G.H, ,et al.(1972). Sulfonamide structure-activity relation in a cell-freesystem. Correlation of inhibition of folate synthesis with antibacterial activity and physicochemical parameters. Journal of Medicinal Chemistry, 15, 700-706.

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8. Avdeef，A.(2001). Physicochemical profling（solubility. permeability and charge state）. Current Topics in Medicinal Chemisiry.1,27-351.

9. 类药性质：概念、结构设计与方法从ADME到安全性优化，2008，钟大放等译.

10. Drug-Like Properties:Concepts, Structure Design and Methods from ADME to Toxicity Optimization. Second Edition,2016.Li Di and Edward H. Kernsn.