化学原料药工艺杂质

化学原料药工艺杂质

有关物质：                                                

化学药物中的有机杂质又称有关物质。该类杂质通常与活性成分具有类似的化学结构，其来源和去向的分析，以及准确和有效的控制，是化学仿制药药学研究的关键项目之一。包括起始原料、中间体、工艺副产物、降解产物等，并基于“质量源于设计”的理念，提出相应的杂质控制策略，实现全程控制，有效确保药物的安全有效和质量可控。

分析方法的筛选通常由通用型检测条件（典型的是极性跨度宽广的梯度RP-HPLC法）开始，逐渐至适用于某合成工艺中特定杂质检测的方法。在药物开发的早期阶段，通常使用与MS相容性好的流动相，方便杂质结构的鉴定，并可根据需要逐步进行调整，以适用于后期阶段的开发。药物开发各阶段使用的分析方法，均应满足该阶段的方法验证要求。

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HPLC测定药品有关物质的方法

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遗传毒性杂质

ICHM7为评估遗传毒性杂质提供了指导，并且还规定了临床开发过程中已知遗传毒性和潜在遗传毒性杂质的可接受限度。需要注意的是，对于为期14天的1期临床试验，只有已知的致癌物质和诱变剂需要被控制在ICH M7所要求的可接受限度内。由于暴露时间短，其他杂质（即使具有遗传毒性警示结构）均可视作一般杂质。ICH M7指出，在早期临床试验阶段,无需对所有的杂质进行结构鉴定和遗传毒性评估。但是在申报注册时，需要完整评估杂质的遗传毒性,并详细描述遗传毒性杂质的控制策略。遗传毒性杂质典型的控制方法包括：

    1）、尝试将其从合成路线中除去；

    2）、开展清除研究以证实可有效去除；

    3）、在中间体可设置较高的限度,进行过程控制；

    4）、在原料药质量标准中设定符合ICH M7要求的限度。

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残留溶剂

因为合成工艺中所使用的溶剂均是已知的，所以通常在药物开发的各阶段均对残留溶剂进行质量标准控制。通常使用标准方法（如顶空气相色谱法），便于检查合成中使用的全部溶剂，以确认其水平均符合ICH Q3C的要求。一种策略是在原料药标准中控制工艺中使用的所有溶剂。另一种策略是在中间体中控制某些溶剂，但前提是在控制节点之后的工艺步骤中不再使用该溶剂。控制策略的选择取决于合成工艺的复杂性及所用溶剂种类的多少。

在药物开发的后期阶段，通常还需要对起始原料的残留溶剂进行控制，尤其是那些接近合成路线末端的起始原料。并且，通常还需要从供应商那里获得没有使用1类溶剂的证明

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元素杂质

从药物开发的最初阶段开始，就需要对药物合成中使用的所有金属催化剂进行控制。在开发后期，应进行全面的风险评估，以评估其他潜在的元素杂质来源，如起始原料、辅料、生产设备、容器/封闭系统或水。根据风险评估的结果,可以采取适当的措施加以控制，若评估的结果认为没必要进行规范的控制,则需要提供充分的数据支持。与残留溶剂一样，多数公司使用标准的分析方法(ICP-MS或ICP-OES)对元素杂质进行研究。

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生产工艺变更

在药物开发的早期阶段，随着药物合成路线或工艺参数的变化，均可能出现新的杂质。若起始原料或中间体发生变更，显然需重新研究，以确认当前分析方法能否有效检出它们和/或它们衍生的杂质，以及它们和/或它们衍生的杂质是否会残留至原料药中。溶剂和试剂发生变更也需将其作为新杂质进行研究。在进行工艺变更对杂质影响的风险评估过程中，需要检测可能生成的新工艺杂质。这涉及到对潜在的新工艺杂质的预测能力、其被清除或转移的可能性，以及现有的杂质检测方法能否有效检测它们。药物（特别是临床开发至3期的）商业化合成路线一旦被确认，即需开展对杂质的深入研究。

药物批准后的任何工艺方面的变更都应评估对杂质谱的潜在影响。除了工艺路线或所用材料的变更之外，还应包括一系列其他可能的变更。例如，生产场地、工艺控制点、生产规模和原料供应商的变更，均应评估对杂质谱的影响。Reddy等讲述了一个看似良性变更的有趣例子：当偶联剂二环己基碳二亚胺（DCC）的供应商发生变化后，在瑞格列奈中发现了一种新的杂质。经溯源发现，新供应商的DCC中存在的环己胺，导致了药物中新杂质的生成。该案例再次向我们强调，当原料供应商发生变更时，不应仅按现有标准检查是否合格，还需要对新供应商的产品进行使用测试评估。