下一代生物工艺洞察｜连续生产VS. 批次生产的成本对比案例分析

伴随着抗体行业的飞速发展，行业面临诸多复杂多变的挑战，现有批生产模式已无法应对，生物制药企业一直在探索新的工艺技术或引进汽车，化工行业等应用成熟的自动化，数字化技术，以期实现更加高效，经济，质量稳定的生物工艺，由此，生物制药行业已迈入下一代生物工艺的时代，而其中以连续生产成为行业关注的热点。连续生产通过新的生物工艺技术的应用，结合数字化和自动化技术，在线监控与实时放行，在大幅提升产品质量与产能的同时，实现固定与运营成本的降低。然而，因为新工艺技术的复杂性与对连续制造监管的具体要求的期待，行业并没有大步跨入连续生产，更多以建立新技术平台来进行评估。而相较于批次生产，连续生产的经济效益则成为是否要建立连续工艺平台的主要关注点。本文将介绍常见的工艺经济性对比方法流程及通过具体的案例对连续生产和批次生产的成本进行分析研究。

图2 生物制药行业现行三种工艺模式下工艺步骤与工艺周期

生产生物药品支出通常包含如下部分，见图3

图3 生产生物药品支出

生物药品成本计算公式：

敏感性分析主要考察工艺中对于成本有重要影响的参数, 找到最优化的解决方案及进行风险评估。常见的用于生物工艺经济敏感性分析的参数变量详见表1

表1 用于敏感性分析的工艺变量

随机成本可以采用蒙特卡洛模拟来评估工艺的稳健性。蒙特卡洛模拟可以考察两个或更多的关键参数的变化对实际生产行为的影响，还可以对于实际生产工艺中的不确定性进行分析，诸如生产失败，工艺污染，技术转移延期。

采用不同的经济模型会有不同的计算结果数据，不同企业的规模以及不同项目的工艺参数也会对最终的计算有影响。如下将通过一个具体的案例来对连续生产和批次生产的经济性对比做深入分析。

主要成本分析

人力成本分析

工艺参数设定

模型中考察的间接成本（indirect cost）包括维修保养，公共事业费用，税费，保险，折旧

在年产量小于500 Kg时，连续生产相比不锈钢批次生产具有降低35%的成本优势，而在大于1000 Kg/年的情况下，则和不锈钢批次生产类似，或者成本更高（+8%）。图4a具体分析了不同年产量情况下，不同类型成本的变化以及对总体成本的影响。

年产量增加时，indirect cost在工艺总成本的降低中发挥了重要作用。在同等年产量的情况下，连续生产模式的总反应器体积比批次生产体积可以减少6-7倍，主要因为灌流细胞培养带来的更高产能。与此同时，上游反应器规模减小，相应的下游生产规模也可以减小。在100 Kg年产量需求时，相比不锈钢批次生产，连续生产以及混合模式均可以降低50%的 indirect cost，而相对于一次性批次生产，则可以降低40%的indirect cost。当需要扩充产能增加反应器时，与此同时，也需要建立相应下游的生产线，根据模型，增加两到三条生产线时，连续生产模式仍然能够降低20-30%的成本。

当由批生产转为连续生产时，对于原材料成本会有多方面的影响。相较于批次生产，连续生产整体的每克产品的试剂成本更低一些或者与批次生产类似，主要是由于连续生产中，每克产品培养基的成本有1.6倍的提高，而连续生产中没有CIP/SIP步骤，从而减少25-40%的缓冲液成本。当生产规模增加时，对于连续生产和一次性批次生产而言，用于每克产品的培养基和下游缓冲液成本保持不变（一次性批次：18-19 $/g，连续生产22-23 $/g），而不锈钢批次生产的缓冲液成本则因为生产规模的增加减少了单位管道体积CIP溶液的需求量而有所降低。因此，在年产量100 Kg时，对于一次性技术的批次生产，混合生产和连续生产，相比不锈钢批次生产，试剂成本可以降低65%，而在年产3000 Kg时，这一成本差异就不明显了。在吨级规模，四种不同生产模式下，灌流培养基的成本都是总的试剂成本的主要贡献者（如图4b）。

连续生产每克产品的耗材成本（10-13 $/g, >= 500 Kg年产量）相比不锈钢批次生产高出了30%，主要是基于连续生产中生物负荷更严格的控制以及减少连续生产过程中的清洁验证步骤和相关人力的需求，采用了更多的一次性耗材。在小规模时，这一成本增加并不会对总成本带来很大影响，因为主要的成本贡献来源于indirect cost。而在3000 Kg年产量时，indirect cost的成本降低优势相比大规模时更高的耗材和QC成本就不显著了，因此连续生产总的成本可能比不锈钢批次生产成本要高8%。

图4a 基于成本组成各要素的成本分析

图4b. 基于工艺阶段的成本分析

在COG敏感性分析中，研究发现单位体积的产能，灌流培养基成本，亲和层析填料的载量，灌流速率对COG有很大的影响。与此同时，在年产量较小时如100 Kg/年, QC检测数量和人力成本也会对COG有较大影响。通过提升单位体积产能，亲和填料载量，减少灌流速率和灌流培养基用量，可以进一步降低连续生产的成本（10-15%）。在考虑批次生产转为连续生产时，成本节约在20%以上，这样的转变才会有意义。在3000 Kg年产量需求下，当高的体积产能（高于3.6 g/L/d）,灌流速率在0.5-1 VV/d, 采用29 $/L的灌流培养基就可以达到节约20%的成本。如果使用更便宜的培养基，如10 $/L，在保证3.6 g/L/d的产能下，灌流速率可以提高到2-3 VV/d；而在100 Kg年产量需求下，通过改变上述因素无法实现20%的成本降低，这是由于培养基成本在小规模时对成本的影响不是很大，此时，可以考虑通过自动化和在线分析技术的应用，来降低QC检测数量和人力成本。而在1000 Kg年产量需求时，灌流体积产能从3 g/L/d提升到4.9 g/L/d即可降低40%的成本。

更加具体的研究结果请参见文献原文。

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