摘要：目的 探讨完全性葡萄胎与正常胎儿共存（CHMCF）的临床特点、诊断方法、妊娠结局及预后。方法 收集并分析广州医科大学附属广东省妇幼保健院2013年1月1日至发稿时4例经临床及病理证实为CHMCF病例的临床资料，并回顾分析相关文献。结果 1例体外受精-胚胎移植（IVF-ET）后获得妊娠。3例因阴道流血不适就诊，其中2例因阴道流血而终止妊娠；2例合并甲状腺功能亢进；1例并发血压">妊娠期高血压疾病；1例胎死宫内。4例清宫前hCG均大于100kU/L。3例在终止妊娠前超声提示CHMCF。3例合并妊娠滋养细胞肿瘤。结论 CHMCF患者是否继续妊娠可根据产前诊断中胎儿染色体是否正常及妊娠期间是否出现危害母婴健康的合并症和并发症做进一步判断。若以上情况均无发生，可在严密观察下继续妊娠直至分娩；反之应适时终止妊娠。
关键词：完全性葡萄胎与正常胎儿共存；终止妊娠
完全性葡萄胎与正常胎儿共存（complete
hydatidiform molar and coexisting
fetus，CHMCF）属于罕见疾病，指一胎为完全性葡萄胎（complete hydatidiform
mole，CHM），同时与一胎或以上正常胎儿共存，共存的胎儿多为一胎，偶见报道两胎及以上。目前在CHMCF是否继续妊娠、继续妊娠对妊娠结局及预后的影响等问题上仍存在较大争议。本文通过报道分析广州医科大学附属广东省妇幼保健院收治的3例双胎CHMCF及1例三胎CHMCF病例，并回顾讨论相关文献，旨在为认识该疾病的临床特征、诊断方法、妊娠结局及预后等带来一定指导意义。
1 临床资料
1.1 病例1 患者21岁，G4P1A2，顺产1活婴，LMP：2016-01-03，自然受孕。因“停经13周，大量阴道流血8h”于2016-04-07入院。入院时阴道流血较多，伴头晕，急查血红蛋白63 g/L；血hCG>3800kU/L；促甲状腺激素（TSH）0.013mU/L；血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）13.61pmol/L；血清游离甲状腺素（FT4）35.77
pmol/L。妇科超声：宫内双胎妊娠，如孕12周大小，子宫前壁至宫底见混合性回声团156 mm×67
mm，内见蜂窝状小暗区，考虑葡萄胎。诊断：三胎妊娠合并完全性葡萄胎；甲状腺功能亢进；失血性贫血（中度）。因阴道持续流血较多，急诊行钳刮+清宫术。术中钳夹出一完整胎儿及一破碎胎儿和胎盘组织，见葡萄籽样组织物。病理提示：绒毛间质水肿，滋养细胞增生，p57（-），p53（+），Ki-67（80%+），符合完全性葡萄胎。出院后定期监测血hCG，术后6周hCG降而复升，排除组织物残留后，诊断妊娠滋养细胞肿瘤，予化疗后复查血hCG恢复正常，仍在密切随访中。
1.2 病例2 患者40岁，G3P1A1，顺产1活婴，稽留流产1次，LMP：2015-09-21，自然受孕。因“停经28+6周，发现胎动消失1d”于2016-04-10入院。孕4+个月查超声示：胎盘内见混合性包块约94
mm×47 mm×61
mm，内为蜂窝状无回声区。提示宫内妊娠，单活胎，考虑合并葡萄胎。其后定期复查超声均提示胎盘内混合性声像。入院前1d自觉胎动消失，急诊超声提示胎死宫内。入院一般情况良好，查血hCG110kU/L；甲功、血压等正常。诊断：双胎妊娠合并完全性葡萄胎？胎死宫内。予水囊引产术，引产过程顺利，出血少。病理：部分绒毛间质水肿，滋养细胞增生，p57细胞滋养细胞（-），Ki-67（80%+），符合完全性葡萄胎。出院后定期监测血hCG，引产后3周hCG降而复升，排除组织物残留后，诊断妊娠滋养细胞肿瘤，予化疗后复查血hCG恢复正常，仍在密切随访中。
1.3
病例3
患者28岁，G2P2A0，曾足月分娩双胞女婴，LMP：2014-07-30，自然受孕。因“停经16周，下腹胀痛伴阴道流血3d”于2014-11-19入院。入院后一般情况良好，测血压波动在142~159/89~99
mmHg；尿蛋白0.3 g/L；血hCG>750 kU/L；TSH0.005 mU/L；FT312.72 pmol/L；FT4
36.29 pmol/L。妇科超声：宫内妊娠，活胎，并见混合性回声团193 mm×105
mm，内见蜂窝状小暗区，考虑葡萄胎。诊断：双胎妊娠合并完全性葡萄胎？难免流产；甲状腺功能亢进；妊娠期高血压疾病。予羊膜腔穿刺依沙吖啶注射引产+钳刮术，术中钳刮出破碎胎儿及清出大量葡萄籽样组织物。病理示：胎盘水肿绒毛，p57细胞滋养细胞（-），Ki-67（滋养细胞90%），符合完全性葡萄胎。术后1周开始予预防性化疗，2次化疗后复查血hCG降至正常。随访至发稿时未见明显异常。
1.4
病例4
患者31岁，G2P0A1，自然流产1次，LMP：2013-07-11。2013-08-06行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）术移植两胚胎。因“IVF后妊娠17周，少量阴道流血9
d”于2013-11-18入院。入院后一般情况良好，查血hCG 540kU/L；TSH0.012
mU/L；FT3及FT4正常。妇科超声：宫内妊娠，单活胎，子宫右侧壁与宫底壁片状低回声区声像，部分性葡萄胎未排。盆腔MRI：胎盘后方见一3.8
cm×16.7 cm×12.3
cm的团块状异常信号影，呈多囊性。考虑双胎妊娠，一胎为完全性葡萄胎可能；另一胎为单活胎。诊断：双胎妊娠合并完全性葡萄胎？经遗传咨询后，患者拒绝行进一步侵入性胎儿染色体检查或严密监护下继续妊娠，要求终止妊娠。予羊膜腔穿刺依沙吖啶注射引产，过程顺利。病理：水肿绒毛，p57细胞滋养细胞（-），p63（+），Ki-67（滋养细胞30%），符合完全性葡萄胎。出院后定期监测血hCG，术后3周hCG降而复升；胸部及头颅CT均提示转移可能。诊断妊娠滋养细胞肿瘤。予化疗，后复查血hCG降至正常，随访至发稿时未见明显异常。
2 讨论
CHMCF非常罕见，发病率为1/（22
000~100
000）［1］，其发病原因尚未清楚，大部分学者认为，两个卵子分别单独受精时，一个正常受精发育成活胎，另一个因卵子质量问题出现空卵受精，发育成遗传物质全部来源于父方的CHM。随着辅助生殖技术（ART）应用的兴起，多胎妊娠率不断提高，CHMCF的发生也多见报道，因此有学者提出这也可能与促排卵药增加“空”卵的发生有关［2］。本资料仅1例（25%）通过ART获得妊娠，与Massardier等［3］报道的28%（4/14）的妊娠率相似。虽CHMCF的辅助生殖率较低，但有研究表明ART的应用使CHMCF发生率有所增加［1］。因此需高度警惕ART后发生CHMCF的风险。
CHMCF患者常会合并影响母婴健康的合并症和并发症。有学者总结CHMCF患者常见的产前合并症和并发症有：阴道流血（76%）、早产（61.1%）、自然流产（38.9%）、子痫前期（27%）、卵巢黄素化囊肿（23%）和甲状腺功能亢进（6%）等［4-5］。本资料发生的合并症和并发症种类与文献报道相似，3例因阴道流血不适就诊，2例合并甲状腺功能亢进，1例并发妊娠期高血压疾病，1例胎死宫内，其中50%（2/4）的病例因阴道流血而终止妊娠。Rohilla等［5］的资料也显示，75%的早中孕者可能由于持续性阴道流血或严重子痫前期而在孕20周前终止妊娠。Vejerslev等［6］报道，59.8%（52/87）CHMCF患者能继续妊娠至28周后，并有较高活胎分娩率。他们随访发现，69.2%（36/52）能分娩活婴，5.8%（3/52）胎死宫内，17.3%（9/52）在新生儿期死亡，4例在顺利分娩后失访，未明确胎儿存活情况。若将这4例纳入活产计算，活胎分娩率可高达76.9%（40/52），与Sebire等［7］报道的56％活胎分娩率相近。尽管CHMCF有较高的活产率，但孕妇常因严重并发症而被迫终止妊娠，胎儿也可能因为严重并发症而导致不良预后。因此对于此类高危妊娠，应早期识别母婴并发症，并尽早做出处理。
研究表明CHMCF的平均诊断孕周迟于20周［1，3，8］
，其中Steller等［1］发现CHMCF的诊断时间相对单纯性CHM较迟（20.2周
vs.13周，P<0.01），因此改进诊断方法，尽早识别CHMCF具有重要意义。CHMCF主要与部分性葡萄胎（ partial
hydatidiform
mole，PHM）鉴别，因两者的妊娠结局及预后截然不同。常用的鉴别诊断方法有：血hCG、超声、病理学检查。文献报道，不到10%的PHM患者血hCG>100kU/L，但CHMCF患者的hCG均值可高达790kU/L，显著大于PHM者［1］。本资料4例CHMCF清宫前hCG均大于100kU/L，hCG均值高达1300kU/L，符合文献报道。
CHMCF的典型超声影像为：宫腔一侧充满“落雪状”或“蜂窝状”回声，共存一正常发育胎儿及胎盘与葡萄胎组织相连，但分界清晰；而PHM见部分胎盘绒毛呈蜂窝状改变，有大小不等圆形液性暗区，异常胎盘与正常结构胎盘所占比例不定，常见胎儿发生生长受限或结构异常等畸形［9］。三倍体胎儿常由于结构异常，92%PHM能通过超声在产前得以诊断［10］。本资料1例在孕早期，2例在孕中期通过超声怀疑CHMCF存在，超声诊断率达75%，与Massardier等［3］报道的71%相近。但对于孕早期，超声仍无法准确辨认胎儿的结构异常，此时可选择胎儿染色体核型分析（超声引导下绒毛活检或羊膜腔穿刺），在孕早期进行产前诊断。早孕期绒毛活检可在妊娠9 周之后进行，与操作有关的流产率不到1%［11］，具有一定安全性。细胞遗传学分析表明，三倍体为PHM，必须终止妊娠；二倍体则为CHMCF，可根据情况选择继续妊娠。
CHMCF确诊需对葡萄胎组织进行病理诊断。肉眼观上PHM同时存在正常和水肿绒毛，滋养细胞局灶轻度增生，并常见胎儿组织；CHMCF也可见弥漫性水肿绒毛与正常胎儿共存。因此仅从组织形态学上区别PHM与CHMCF有一定困难，此时可通过免疫组化染色来鉴别。P57KIP2为父系基因印迹，只在母系染色体中表达，由于PHM含有父母双方染色体，而几乎所有的CHM仅含父系遗传物质，因此P57KIP2在PHM中表达呈阳性，CHM中表达呈阴性［12］。由于CHMCF的水肿绒毛来源于CHM，因此可通过免疫组化染色准确鉴别PHM与CHMCF。最近也有学者提出一种能更准确诊断CHMCF的方法—DNA多态性分析，以明确葡萄胎胎盘来自于父系。Sumigama等［13］
报道了1例经超声、大体外观和病理检查均误诊为PHM的病例，最终经DNA多态性分析确诊为CHMCF。因此DNA多态性分析有望成为潜在的标准诊断方法。
根据不同文献报道，CHMCF患者发生妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）的风险为19%~57%［3］，其中Matsui等［14］认为CHMCF发生GTN风险大于单纯性CHM（50%
vs.12.5%）。但Niemann等［15］研究分析比较8例CHMCF与154例CHM病例，发现两者发展为GTN的风险无明显差异（25%
vs.17%，P=0.63），与Sebire等［7］研究结论一致。本资料3例合并GTN（75%），与文献报道相差较大，可能因本文样本量较小。目前有文献报道，ART增加了CHMCF发生的风险［1］，但不增加预后发生GTN的风险［16-17］。目前仍未明确CHMCF后发生GTN的原因，是因为终止妊娠的延迟，还是因为这种双胎妊娠的异常滋养细胞更具侵袭性［18］。但越来越多研究表明，孕周的延长不会增加发生GTN的风险［19］，即终止妊娠也不会降低合并GTN的风险［3］。Sebire等［7］分析继续妊娠与终止妊娠者合并GTN风险的概率无明显差异。因此，若CHMCF患者孕期无危及母婴健康的严重合并症和并发症，可建议在严密的孕期监护下继续妊娠至分娩。尽管孕周对GTN的发生无明显影响，但孕期合并症和并发症的发生可能提示预后发生GTN的风险增加。Matsui等［14］回顾比较CHMCF中合并GTN与未合并GTN者，发现前者发生子痫前期和大量阴道流血的概率更高。祝洪澜等［20］回顾性分析34例CHMCF患者，5例合并GTN者均于孕前发生了严重的子痫前期，提示重度子痫前期可能成为预测预后是否发生GTN的指标之一。
本资料所报道的4例CHMCF患者，孕期都得到较准确的超声诊断，并根据母婴情况做出了及时、合理的处理，避免了危害孕妇健康的严重合并症和并发症发生。尽管本资料的4例CHMCF均不能获得良好的妊娠及预后结局，但根据已有文献报道，CHMCF仍具有较高的活产率，且继续妊娠不增加合并GTN风险［21］。因此，对于选择继续妊娠者，需要做好严密的孕期监测，甚至需要多学科的协助处理，根据病情变化及时做出应对措施。
参考文献略。
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