一例单克隆IgG沉积增生性肾小球肾炎病例分析

病例资料

患者，女，63岁。2个月前无明显诱因出现双下肢及颜面部水肿，双下肢水肿呈凹陷性，对称性，活动后加重，伴有泡沫尿，无肉眼血尿，少尿(每日约400 m1)。于外院就诊，血常规示Hb 69.0 g/L；尿常规：尿蛋白(4+)，尿RBC计数61.20个/ml；24 h尿量750 ml，24 h尿蛋白量6.56 g；血生化检查：血白蛋白23.5 g/L，Scr 79 μmol/L，三酰甘油3.1 mmol/L，总胆固醇6.93 mmol/L；血轻链λ28-3 g/L，轻链κ51.1 mg/L；高血压、糖尿病病史。眼底造影检查：双眼增殖期糖尿病视网膜病变。诊断为“肾病综合征”。予利尿消肿，控制血压、血糖，输注白蛋白等对症支持治疗(具体用药不详)，患者水肿稍好转，予带药出院。1个月来患者上述症状无明显加重及缓解，1个月前患者水肿无明显诱因加重，伴腹胀、泡沫尿、少尿(每日约400 ml左右)，无肉眼血尿，为进一步诊治人本院治疗。

人院后体检

双下肢重度水肿，血压164/84 mmHg。血常规：血WBC 6.35×10⁹/L，RBC 3．41×10¹²/L，Hb 97.0 g/L；尿常规：尿蛋白(3+)，尿RBC计数124.8个/ml，尿糖(+)；24 h尿量500 ml，24 h尿蛋白量4.6 g；尿敏感功能试验：α-1微球蛋白55.3 mg/L，微量白蛋白5000 mg/L，尿转铁蛋白354.0 mg/L；血生化：白蛋白19.7 g/L，胆固醇9.0 mmol/L，三酰甘油7．29 mmol/L，尿素7．63 mmol/L，Scr 92.3 μmol/L；免疫球蛋白：IgG 7.34 g/L，IgA 1.99 g/L，IgM 0.34 g/L，轻链κ 6.36 g/L，轻链λ2.45 g/L；血沉：25.0 mm/h；血及尿免疫固定电泳：未见单克隆区带。骨髓穿刺检查未见异常。胸片及腹部B超检查无异常。肿瘤标志物、抗核抗体及抗中性粒细胞胞质抗体检查均阴性。临床诊断:肾病综合征；2型糖尿病；高血压病。

肾活检病理结果：光镜下见34个肾小球中8个球性硬化，1个节段细胞性新月体形成；余肾小球体积增大、分叶状。系膜区弥漫球性重度增宽，系膜细胞增生伴系膜基质增多，毛细血管袢开放不佳，腔内可见炎细胞浸润，单个核细胞伴少量中性白细胞，内皮细胞肿胀，节段囊壁增厚。PASM—Masson染色：肾小球系膜区增宽伴多量嗜复红物沉积，内皮下少量嗜复红物沉积，节段外周袢双轨形成。约20%肾小管间质轻度慢性病变，多灶性小管萎缩、基膜增厚，多灶小管上皮细胞肿胀、细颗粒变性伴空泡变性，管腔内少量蛋白管型，小管间质轻度急性病变，间质水肿明显，可见淋巴、单核及浆细胞浸润伴少量嗜酸及中性粒细胞浸润，小动脉节段透明变性，小叶间动脉管壁增厚，肾组织刚果红染色阴性(见图l，图2)。

图1 肾活检（×400）；（A）：PAS染色；（B）：HE染色

图2 肾活检（×400）；（A）：Masson；（B）：PASM

免疫荧光：IgG(+)、C3(2+)、IgG3(4+)、κ(2+)、弥漫血管袢、系膜区颗粒状沉积，IgA、IgM、IgGl、C4、Clq、Fibrin、HBs、HBc、IgGl、IgG2、IgG4、λ均阴性(见图3)。电镜下见足突大部分融合，基底膜节段性增厚，系膜基质增多，内皮下、系膜区可见电子致密物沉积（见图4）。

图3 免疫荧光 （A）IgG(+)；（B）C3(2+)；(C) IgG3；(D）κ(2+）

图4 电镜 （A）×4200；（B）×5900

诊断 

单克隆IgG沉积的增生性肾小球肾炎伴局灶急性小管间质性肾炎

讨论

单克隆免疫球蛋白沉积肾病包括轻链沉积病、重链沉积病、轻重链沉积病、I型冷球蛋白血症、免疫管状肾小球病和少数纤维丝状肾小球病。研究报道，单克隆IgG沉积增生性肾小球肾炎(PGNMID)占肾活检人数的比率为0.07%，约为AL型淀粉样变发病率的1/8。光镜下以膜增生性病变为突出表现，约占56.8%，其次为内皮细胞增生性肾小球肾炎(约占35.1%)，第三类为膜性肾小球肾炎(约占5.4%)，最少见者为系膜增生性肾小球肾炎。研究者们发现32.4%的患者有新月体改变，本例患者也出现了新月体改变。免疫荧光染色仅见单一亚型IgG和单一轻链沉积。约73%的病例为κ轻链沉积，27%的病例为λ轻链沉积，约97.3%的患者同时有c3的沉积。IgG3亚型最常见(65.6%)，其次为IgGl亚型(28.1%)，IgG2亚型(6.25%)，本例患者为IgG3沉积。电镜检查见颗粒状电子致密物沉积，其中内皮下沉积最常见，其次为系膜区，上皮下最少见。

PGNMID诊断标准：光镜下见以肾小球增生性病变为突出表现；免疫荧光以IgG、C3沉积为主，可伴Clq沉积，IgA和IgM阴性，仅有单一IgG亚型和单一轻链在肾小球沉积，超微结构不符合轻链和重链沉积病。需鉴别诊断的疾病包括：轻链沉积病：主要是单克隆轻链在肾小球基膜和肾小管基膜上沉积；重链沉积病：主要是单一重链在肾小球基膜和肾小管基膜上沉积，无轻链沉积；轻-重链沉积病：沉积成分为单克隆轻链和重链。国外文献报道PGNMID患者发病年龄20～8l岁，平均约54.5岁，2/3的患者年龄>50岁，女性略多。肾脏主要表现蛋白尿，半数以上甚至达肾病范围，绝大多数患者有镜下血尿，2/3患者有肾功能不全，个别需要透析治疗。约1/3的患者有高血压。血清白蛋白水平下降。冷球蛋白正常，个别患者类风湿因子、丙型肝炎病毒抗体阳性，中国PGNMID以中老年发病为主，男女比例相近。无论中国还是国外，PGNMID具有相类似的特点，肾脏损害的临床症状较重，大量蛋白尿和低蛋白血症突出，大多数患者伴肾功能不全和镜下血尿。本例患者不仅肾小球损害明显，肾小管功能损伤指标也明显上升。

PGNMID一旦确诊，寻找系统性原因也很重要，如骨髓活检、血清免疫固定电泳，血清免疫球蛋白水平及血尿轻链等检查。研究结果表明该病与血液系统疾病关系不明确，美国学者报道37例患者中，7例患者血尿中均可检测到M蛋白，4例患者仅在血中检测到M蛋白，剩余26例患者M蛋白阴性。22例行骨穿刺活检的患者中，20例患者骨髓浆细胞〈5%。在有随访资料的32例患者中，无1例出现骨髓瘤或淋巴瘤。因此，本病可能不是骨髓瘤的前驱表现。

PGNMID临床预后变异较大，约1/4的患者在两年半的时间进展为终末期肾病。免疫抑制剂治疗效果并不理想。

PGNMID以往常被诊断为MPGN，重视IgG亚型和轻链染色有助于诊断，同时诊断后需要密切随访，寻找潜在的病因，及时给予合理性干预。