“人体健康卫士”抗体及其药物研发

抗体是一类能与抗原特异性结合的免疫球蛋白。抗体按其反应形式分为凝集素、沉降素、抗毒素、溶解素、调理素、中和抗体、补体结合抗体等。按抗体产生的来源分为正常抗体(天然抗体)，如血型ABO型中的抗A和抗B的抗体，和免疫抗体如抗微生物的抗体。按反应抗原的来源分为异种抗体，异嗜性抗体，同种抗体和自身抗体。按抗原反应的凝集状态分为完全抗体IgM和不完全抗体IgG等。抗体在医疗实践中应用甚为广泛，对于疾病的预防、诊断和治疗方面都有一定的作用。临床上用丙种球蛋白预防病毒性肝炎、麻疹、风疹等，国际上用抗Rh免疫球蛋白预防因Rh血型不合引起的溶血症。诊断上如类风湿因子用于类风湿性关节炎，抗核抗体(ANA)、抗DNA抗体用于系统性红斑狼疮，抗精子抗体用于原发性不孕症的诊断等;治疗上如毒素中毒用抗毒治疗以及免疫缺陷性疾病的治疗等。

克隆是细胞集落的意思。在免疫系统受到抗原刺激的时候，B淋巴细胞开始活化。由一个B细胞分裂、增殖而形成的一群完全相同的B细胞，就称为一个克隆。由这一个克隆分泌的抗体就称为单克隆抗体。其特点是高度均一，其同种型、同种异型以及独特型抗原性都完全相同。也就是说，单克隆抗体就是来自一个B细胞克隆，针对同一抗原决定簇的高度均一的免疫球蛋白。

从诞生到飞速发展，单抗药物大约经历了3个较大的发展阶段。而每一次的技术革新都带动了生物制药的新发展。

第一阶段：以1890年Behring和Kitasato发现白喉抗毒素为代表，其特点是利用抗原免疫动物获取多克隆抗体。

第二阶段：以1975年Kohler和Milstein创建杂交瘤细胞制备单克隆抗体为代表，使单抗能在短时间进行大量制备，为其广泛应用创造条件。

第三阶段：以1994年Winter以基因工程方法制备抗体为代表，将抗体的基因按照需要进行加工、改造和重新装配，然后导入适当的受体细胞表达抗体分子。

基因工程抗体技术主要包括人源化技术、抗体库技术及转基因小鼠技术等，在这些技术的推动下，单抗人源化程度不断提高，并不断往小型化（抗体片段）、功能化（抗体偶连、双抗等）方向拓展，应用领域得以大幅拓宽。

随着单抗人源化进程的不断深入，以噬菌体抗体库、转基因小鼠为代表的全人源筛选技术是目前全人源抗体筛选的重要手段，其中转基因小鼠是目前抗体全人源筛选的主流技术，已上市全人源抗体中约70%是通过转基因小鼠筛选而得。

这要从免疫治疗的原理说起。T细胞号称“人体肿瘤免疫卫士”，可以识别人体的肿瘤细胞并进行杀伤攻击。但是肿瘤细胞是比较狡猾的，它看到T细胞上有个蛋白叫做PD-1，便派出PD-L1蛋白（PD-1的配体）。当PD-1与PD-L1结合后，便提供了抑制性信号，诱导T细胞凋亡、抑制T细胞的活化和增殖，于是肿瘤细胞就会肆无忌惮地增殖。免疫治疗的原理就是阻止PD-1与PD-L1的结合，使T细胞获得自由，纵横驰骋剿灭癌细胞。

而k药、O药、 T药、I药、B药是已上市的五种PD-1/ PD-L1免疫制剂；细心的你可能发现一个规律，那就是每一种药的通用名称的结尾都是mab，原因是这些药本质上都属于一种物质即“单克隆抗体”（Monoclonal Antibody），也是肿瘤抗体药物的主角之一。

O药：Opdivo (Nivolumab) PD-1

K药：Keytruda (Pembrolizumab) PD-1

T药：Tecentriq (Atezolizumab) PD-L1

I药：Imfinzi (Durvalumab) PD-L1

B药：Bavencio (Avelumab) PD-L1

随着当前工业化、城市化、老龄化进程的不断推进，生态环境的恶化和生活压力的不断加大，恶性肿瘤的发病率越来越高。近20年来我国癌症有年轻化趋势，发病率和死亡率"三线"不断走高，每年新发肿瘤病例约为 312万例，平均发病率为 285. 91 /10万，平均每分钟有6人被诊断为恶性肿瘤。

恶性肿瘤的严重性导致肿瘤治疗的需求不断增加，相关药物市场迅猛发展，成为全球医药市场的领头羊。目前全球流行的抗肿瘤药物主要是生物药、靶向小分子药、激素等。单克隆抗体(McAb，简称单抗) 技术又被称为肿瘤"生物导弹"，是能直接导向肿瘤的药物。单抗抗肿瘤药物以其良好的临床效果和极佳的生物靶向性，稳居抗肿瘤药物的前 3 位。

中国生物医药发展的重点，包括单抗克隆药物、蛋白药物、基因与核酸药物等，优良的政策将积极促进我国生物医药的高速发展，生物医药产业令人期待。其中单克隆抗体药物作为一种具有独特优势的生物靶向药物，具有特异性高、靶向性强和毒副作用低的特点，在治疗方面效果显著。

伴随着抗体技术的不断发展以及新型抗体的不断出现，单克隆抗体药物已成为制药业发展最快的领域之一，目前正在研究的生物技术药物中有四分之一都是单克隆抗体药物，期间又涌现出了各种单抗衍生物，包括抗体药物偶联物、小分子抗体、双特异性抗体等。国内单抗药物领域面临市场快速增长和进口替代的双重机遇。

与单抗肿瘤药物的市场需求巨大形成鲜明对比的是，我国单抗抗肿瘤药物研发能力的薄弱。单抗抗肿瘤药物的研发壁垒高，我国单克隆药物技术和国外先进水平有很大差距。单抗抗肿瘤药物的巨大市场需求和国内现阶段的技术发展水平，促使我们必须降低新药的研发风险,增强单抗抗肿瘤药物的研发能力。单克隆抗体研究已被列入国家重点攻关项目，单抗药物的研究、开发和市场应用将继续吸引更多制药企业的参与和布局。

国家十二五规划中明确提出: 增强新药创制能力，加快单克隆抗体药物的研究，重点开发治疗恶性肿瘤的抗体药物，突破生物技术药物产业化的技术瓶颈，开发自主知识产权产品，抢占世界生物技术制药的制高点。

单克隆抗体药物研发基本遵循如下流程

1.肿瘤靶点的发现和选择
包含：靶点发现和确认、抗原制备

2. 先导抗体的产生
包含：杂交瘤技术、噬菌体展示技术、单个B细胞技术

3. 先导抗体的优化
包含：抗体筛选、抗体人源化和亲和力成熟检测

4. 抗体鉴定
包含：生物功能和活性鉴定、生化与物化表征分析（成药性评价）

丹纳赫生命科学汇聚旗下7大品牌产品（IDT、贝克曼库尔特生命科学、美谷分子、SCIEX、艾杰尔-飞诺美、徕卡显微系统、颇尔）的优势，能够为上述抗体研发的各关键环节提供更快、更优、更全面的整体解决方案，是您抗体研发一站式的合作伙伴。

此外，丹纳赫生命科学凭借多品牌多产品优势，其有机的结合可为生物制药提供从“抗体研发”、“工艺开发和临床前研究”、“工艺放大和临床研究”到“商业化生产”全方位的整体解决方案。这些解决方案根据不同阶段，为客户提供高通量、完善并合规的产品技术和服务，深入参与和帮助生物制药研发和生产企业，协助企业降低生物制品的成本并加快上市时间。未来我们也将通过技术，商业模式本土化创新等方面，更加深入的参与和推动中国生物制药的产业发展。

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